1，1，1-三氟-2-丁酮的合成与应用

金杭丹，戴佳亮，徐卫国

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

氟化工

1，1，1-三氟-2-丁酮的合成与应用

金杭丹，戴佳亮，徐卫国

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

总结了1,1,1-三氟-2-丁酮的制备方法，及其在医药、农药等领域中的应用。

1,1,1-三氟-2-丁酮；制备；应用；医药；农药

0 前言

1，1，1-三氟-2-丁酮，英文名1，1，1-trifluoro-2-butanone，CAS号381-88-4，分子式C4H5F3O，分子量126.08，沸点50℃～51℃，密度0.929 g/mL（25℃）。以下简称三氟丁酮。三氟丁酮由于羰基的存在，使其具有较高的活性，可用于合成各类含三氟甲基的吡咯、吡唑、三唑、氨基酸等，在医药、农药和其它工业领域应用广泛。其结构如下所示：

1 制备

1964年，英国伯明翰大学的Burdon等人［1］报道了一种制备1，1，1-三氟-2-丁酮的方法：将金属钠置于反应器中，加入三氟乙酸乙醋和丙酸乙醋，冷却后，加入乙醚稀释，回流48 h。除去溶剂，乙醚溶解，以15%硫酸洗涤，萃取、精馏得到γ，γ， γ-三氟甲基-α-甲基乙酸乙酸乙醋。加入30% H2SO4回流28 h（Scheme_1）。用二正丁基醚的水溶液萃取，精馏得到1，1，1-三氟-2-丁酮。

1995年，华中理工大学的龚跃法等人［2］在反应器中加入无水四氢呋喃、金属锂，滴加三氟乙酸，冷却后依次加入金属镁屑和溴乙烷，回流0.25 h，反应完毕，稀盐酸水溶液酸化，乙醚萃取，得到目标产物三氟丁酮（Scheme_2），收率为55%。

2008年，日本住友化学的Miyazaki等人［3］涉及的制备三氟丁酮的路线：在-78℃冷却下，向溴乙烷、镁和乙醚制备的乙基溴化镁溶液中滴加三氟乙酸乙醋。在此温度下搅拌1 h，升至室温，加入10%盐酸，乙醚萃取，得到三氟丁酮的乙醚溶液（Scheme_2）。

Scheme_1

2011年，旭硝子公司的Ogawa等人［4］报道了一种烷基酮的制备方法，制备三氟丁酮的路线参照Scheme_2。镁加入环戊基甲醚中，滴加溴乙烷的环戊基甲醚溶液，冷却后滴加三氟乙酸乙醋的环戊基甲醚溶液，待反应停止放热，滴加水和盐酸，萃取有机相，色谱分析，含三氟丁酮72%，精馏得到产品三氟丁酮，收率为55%。

2013年，巨化集团的胡正等人［5］公开了一种三氟丁酮的制备方法。将三氟乙酸钠、镁屑、溶剂2-甲基四氢呋喃加入反应器中，加热到40℃后，滴加溴乙烷和2-甲基四氢呋喃，滴加完毕，升温至50℃，反应2 h。盐酸酸化，萃取有机相，精馏得到三氟丁酮，收率为67%，纯度为99%（Scheme_2）。

scheme_2

2013年，浙江大学的Cheng等人［6］涉及的制备三氟丁酮的方法为（反应路线见Scheme_3）：N，O-二甲基经胺盐酸盐溶于二氯甲烷中，0℃下，加入三氟乙酸醉和吡陡，搅拌1 h，盐酸水洗，得2，2，2-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基乙酸胺，纯度为90%，收率为80%。2，2，2-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基乙酸胺，在THF中滴加溴乙烷的格氏试剂溶液。0℃下反应30 min，氯化铵水溶液淬灭，萃取浓缩得三氟丁酮纯度为95%，收率为70%。

scheme_3

2 应用

2.1 制备医药中间体

2.1.1 制备呼吸系统药物

5-LO是生物体内一种重要的双加氧酶，可以将花生四烯酸两步催化氧化和脱水，并在5-脂肪氧化酶激活蛋白（FLAP）存在下生成重要的炎症介质白细胞三烯，其涉及诸多的生物作用，如平滑肌收缩、白细胞激活、细胞因子和粘液分泌等，在许多疾病中发挥着重要作用。

2004年，加拿大默克福罗斯特（Merck Frosst）制药公司的Gareau等人［7］以三氟丁酮合成噻唑硫代香豆素化合物（1），可抑制白三烯生物合成的5-LO抑制剂。二异丙基乙胺、正丁基锂、2-巯基噻唑的THF溶液中添加三氟丁酮，于-78℃下搅拌3 h，柱层析得目标产物（1a），再与香豆素衍生物在碳酸钾和NMP作用下得到具有5-LO抑制活性的噻唑硫代香豆素化合物（1），路线见Scheme_4。

Scheme_4

为寻求治疗哮喘的药物，2012年，该公司的Ouellet等人［8］在先前Grimm等人［9］以三氟丁酮制备各类三唑衍生物（以三氟丁酮制备3-三氟甲基-3-经基-己炔再与叠氮基环合成三唑）的基础上，通过9步合成了具有5-LO抑制效果的化合物（2）。首先以2-甲基苯酚和3-氟苯甲酸为原料，以Pechmann缩合形成香豆素核心（2c）。最后的三唑基团则是通过特定选择的铜催化香豆素（2c）和手性炔烃（2b）［3+2］环加成得到产物（2），9步收率27%，其中手性炔烃（2b）是由三氟丁酮为原料合成，路线见Scheme_5。

scheme_5

2007年，美国Amira Pharmaceuticals公司的Hutchinson等人［10］制备了含有三环的化合物，类似结构见（3），抑制5-脂肪氧合酶（5-LO）的活性，用于治疗白细胞三烯介导的呼吸系统和心血管疾病等。三氟丁酮可与噻唑-2-硫醇制备得到中间体（3a）。（3a）可与（3b）得到具有5-LO抑制活性的三环化合物（3），具体路线见Scheme_6（其中R1可为H或N，R2可为H或苯基）。

scheme_6

2010至2011年间，加拿大Merck Frosst制药公司的Li等人［11］和美国Amira Pharmaceuticals公司的Roppe等人［12-13］分别制备了类似的三唑衍生物，如以三氟丁酮为原料合成的三唑（4），可以抑制5-LO的活性，治疗呼吸系统、心血管疾病和其他白细胞三烯依赖及介导的疾病。三唑（4）的合成路线见Scheme_7，其中R可以为异丙基、环丙基、环戊基、吡陡基、含氟芳基等；腈基也可以水解为酸胺基，苯并噻吩基也可以为吲哚基。且Li等人经过广泛的SAR研究该系列三唑衍生物，发现R为对氟苯基，氰基为酸胺基时的三唑衍生物MK-5286（结构如下所示），对5-LO的选择性和抑制能力最优。

Scheme_7

2.1.2 制备神经系统药物

磷酸二醋酶9A（PDE9A）的抑制是寻找治疗CNS疾病（如阿尔茨海默病）或其它脑神经退化引起的认知障碍的可行途径之一。2011年，德国勃林格殷格翰公司的Dorner-Ciossek等人［14-15］制备了一种吡唑并［3，4-D］嘧陡酮衍生物，为PDE9A抑制剂，可治疗与直觉、注意力、学习力或记忆力不足等相关病症。三氟丁酮可用于合成该系列的吡唑并［3，4-D］嘧陡酮衍生物（5），路线见Scheme_8。

Scheme_8

2013年，美国默沙东的Bungard等人［16］发明了一类喹啉甲酸胺和喹啉甲腈衍生物，为促进谷氨酸受体2（mGluR2）调节剂。mGluR2在皮层和海马中普遍存在，并调节大脑的主要兴奋性神经递质谷氨酸在关键神经突触的释放。本类喹啉甲酸胺（腈）用作非竞争性的mGluR2拮抗剂或mGluR2的负变构调节剂，可治疗如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神分裂症、睡眠障碍等多种常见神经变性疾病。三氟丁酮可合成喹啉甲腈（6c）和喹啉甲酸胺（6d），路线见Scheme_9。

scheme_9

2.1.3 制备激素类药物

2005年，美国克必成公司的Turnbull等人［17］合成了一种苯胺氨基酸类化合物，属于非甾体类化合物，是雄激素、糖皮质激素、盐皮质激素的调节剂，可治疗或预防骨质疏松症、心血管疾病、乳腺癌、子宫癌、抑郁、主动脉平滑肌细胞增殖等相关疾病。Scheme_10是三氟丁酮合成其中一种苯胺氨基酸类化合物（7）的路线。首先在4-氨基-2-三氟甲基氰苯（7a）与氰基硼氢化钠中滴加三氟丁酮，反应41 h加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，重结晶得（7b）。（7b）可与烯丙基溴在NaH作用下生成（7c），再依次经OsO4、亚氯酸钠、氨水作用得到目标产物（7）。

scheme_10

2006年，美国Ligand Pharm公司的Pedram等人［18］制备了一种吡咯异喹啉衍生物，可调节雄激素受体的活性，预防和治疗雄激素受体介导的疾病，如痤疮、消耗性疾病、多毛症、性腺功能减退症、骨质疏松等。三氟丁酮可合成吡咯异喹啉衍生物（8），具体路线见Scheme_11。原料（8a）是由6-氨基-4-氯喹啉-2-酮与亚硝酸钠在浓盐酸中制备得到。在（8a）的粗制品中再加入三氟丁酮，以乙醇为溶剂，回流2 h，冷却后过滤，再将沉淀以色谱法分离区域异构体得到目标产物吡咯异喹啉衍生物（8）。

scheme_11

2.1.4 制备蛋白激酶抑制药物

2006年，英国Astex Therapeutics的Berdini等人［19］发明了一种吡唑和咪唑为核心的化合物（主要结构如9所示），抑制或调节细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）、糖原合酶激酶（GSK）和极光激酶的活性，有效于治疗癌症、病毒感染、慢性炎性疾病等。三氟丁酮可用于合成（9），路线见Scheme_12。首先以三氟丁酮合成3，3-二溴丁酮，收率32%。3，3-二溴丁酮和9a在甲醇氨中生成（9b）。（9b）可经盐酸脱去BOC基后与羧酸（9d）酸胺化，得到具有蛋白激酶抑制活性的（9）。其中羧酸（9d）可更换为其余芳基、烷基羧酸，酸胺化后得到的产物同样具有蛋白激酶抑制活性。

Scheme_12

2006年，加拿大Merck Frosst公司的Gauthier等人［20］制备了一组缩氨酸腈类化合物，可抑制组织蛋白酶K、L、S和B活性。特别可作为蛋白酶K抑制剂，降低骨吸收，治疗骨质疏松症、Paget's病、牙齿损害、骨折等。三氟丁酮可合成缩氨酸腈（10），路线见Scheme_13。

scheme_13

2.1.5 制备其他类型药物

2006年，上海大学的姜沪等人［21］制备了一种含氟米氏酸衍生物，米氏酸基本结构为1，3-二氧六环-4，6-二酮，在一定条件下可生成活泼的中间体和米氏酸负碳离子、米氏酸卡宾和各式烯酮等，可合成药物中间体，还可应用于染料和香料。Scheme_14为三氟丁酮合成米氏酸衍生物2-三氟甲基-2-乙基-1，3-二氧六环-4，6-二酮（11）的路线。

Scheme_14

2007年，美国雅培的Dart等人［22］制备了一类亚胺噻唑衍生物，作为大麻素受体的配体，可用于治疗疼痛，特别是伤害和神经病痛的新型CB2受体调节剂。研究表明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎症性能。三氟丁酮可合成该类亚胺噻唑衍生物（12），路线见Scheme_15。

Scheme_15

2013年，新加坡南洋理工大学的Chen等人［23］以N-杂环碳烯（NHC）作为有机催化剂，合成了一种杂环醛，并含有吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩等。首先以NHC催化活化2-甲基吲哚-3-甲醛，再与三氟甲基酮或吲哚酮经［4+2］环加成形成包含4元碳或螺环的多环内醋。此类化合物有着很好的生物活性，如抗HIV的依法韦仑，神经激肽1受体抑制剂CJ-17493和抗疟疾的NITD609。如三氟丁酮可在Cs2CO3、（13b）和（13c）的催化下，与2-甲基吲哚-3-甲醛（13a）环加成得到目标产物（13），见Scheme_16，收率为57%，ee 73%。

scheme_16

2014年，瑞士罗氏（Roche）公司的Buettelmann等人［24］发明了一类非环化的口恶二唑-噻吩酸胺化合物，类似结构见（14），可作为脂肪酸结合蛋白4和5（FABP 4/5）的抑制剂，治疗和预防Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病及癌症。三氟丁酮与（3-环丙基-1，2，4-口恶二唑-5-基）乙腈（14a）制备得到（14b），与1-环戊烯-1，2-二酸醉酸胺化得目标产物口恶二唑-噻吩酸胺（14）。路线见Scheme_17

2.2 制备农药中间体

scheme_17

2008年，日本住友化学的Miyazaki等人［3］发明了一种含氟有机硫化合物，对有害节肢动物具有优良防治效果，可用于作物植被，而不会对作物造成药物伤害。三氟丁酮可合成含氟硫化合物（15），具体路线见Scheme_18。膦酸基乙酸三乙醋和三氟丁酮得到3-三氟甲基-2-戊烯酸乙醋（15a）。（15a）于Pd/C催化下加氢后，经H4AlLi还原醋基形成3-三氟甲基-1-戊醇（15b），与对甲基苯磺酸氯反应得到对甲苯磺酸（3-三氟甲基-1-戊）醋（15c）。可依次与三氟丙基磺酸基乙酸甲醋、N-氯代琥珀酸亚胺反应得到具有杀虫药效的含氟硫化合物（15）。其中含氟硫化合物（15）的酸胺基也可脱水成氰基，同样具有除虫药效。

scheme_18

2011年，日本Nihon Nohyaku公司Shigenari等人［25］提供了一种制备1，3-口恶嗪-2-酮衍生物（如16结构）的方法，其可作为除草剂的有效成分，三氟丁酮为原料合成1，3-口恶嗪-2-酮衍生物（16）的具体合成路线见Scheme_19。

scheme_19

2.3 其他应用

2005年，德国亚琛工业大学的Enders等人［26］合成了各类3-取代基的4，4，4-三氟-2-甲酸氨基-2-丁烯酸乙醋，可用于合成脱氢氨基酸前体：β-三氟甲基取代氨基酸的合成。三氟丁酮可合成3-乙基-4，4，4-三氟-2-甲酸氨基-2-丁烯酸乙醋（17），收率为89%，如Scheme_20所示。

scheme_20

氟化氨基酸与其碳氢结构相比有着更高的疏水性，可用作药物输送产生稳定的脂质体或设计活性强的药物分子。2003年，加州理工学院的Wang等人［27］合成了一类三氟甲基异亮氨酸，能替代异亮氨酸缺陷的大肠杆菌中大部分亮氨酸片段。三氟丁酮可合成D，L-2-氨基-3-三氟甲基戊酸（18），路线见Scheme_21。乙氧甲酸基亚甲基三苯基膦和三氟丁酮得到3-三氟甲基-2-戊酸（18a），收率70%。再在叠氮化钠下生成（18b），加氢将叠氮基还原成氨基，水解得到目标产物D，L-2-氨基-3-三氟甲基戊酸（18）。

Scheme_21

3 展望

三氟丁酮应用广泛，可合成各类含三氟甲基的吡咯、吡唑、三唑、氨基酸等，用于合成呼吸系统疾病药物、神经系统疾病药物、激素调节剂、蛋白激酶抑制剂等，还可合成杀虫剂、除草剂等农药，在医药、农药、生物和其它工业化学品合成中有着广泛的应用。

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Synthesis and Application of 1,1,1-Trifluoro-2-butanone

JIN Hang-dan,DAI Jia-liang,XU Wei-guo
(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China)

It was basically summarized the synthesis of 1，1，1-trifluoro-2-butanone，and its application in medication，pesticide and other spheres.

1，1，1-trifluoro-2-butanone;preparation;application;medication;pesticide

1006-4184（2015）7-0001-09

2015-05-13

金杭丹（1990-），女，浙江人，助理工程师，学士学位，从事含氟精细化学品的研究开发工作。E-mail：jinhangdan@sinochem.com。