34例子宫内膜癌合并结直肠癌双原发癌的临床特征及其与Lynch综合征关系分析

叶天仪姚洪文吴令英张功逸张蓉

·临床研究与应用·

34例子宫内膜癌合并结直肠癌双原发癌的临床特征及其与Lynch综合征关系分析

叶天仪①②姚洪文①吴令英①张功逸①张蓉①

目的：探讨子宫内膜癌合并结直肠癌双原发癌患者的临床表现、治疗方法及其预后，并分析与Lynch综合征关系。方法：回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院34例子宫内膜癌合并结直肠癌双原发癌患者的临床病理资料。结果：34例患者的中位发病年龄为51.5（39～76）岁，64.7%（22/34）有肿瘤家族史，子宫内膜样腺癌占79.4%（27/34）。34例中33例双原发癌患者行手术治疗，19例子宫内膜癌、17例结直肠癌术后行放化疗。2年生存率为84.3%，5年生存率为63.1%。结论：子宫内膜癌合并结直肠癌双原发癌患者多具有肿瘤家族史、发病年龄早、预后与散发型结直肠癌相近，部分患者符合Lynch综合征。

子宫内膜肿瘤 结直肠肿瘤 多原发肿瘤 治疗 预后

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）合并结直肠癌（colorectal cancer，CRC）双原发癌是指同一患者同时或先后发生的子宫内膜原发癌和结直肠原发癌。发病间隔时间＜6个月为同时性双原发癌（synchro⁃nous carcinoma，SC），时间≥6个月为异时性双原发癌（metachronous carcinoma，MC）。EC合并CRC双原发癌在临床上较少见，遗传因素是其重要的发病因素之一，其中部分表现为Lynch综合征（Lynch syn⁃drome，LS）。目前国内外对EC合并CRC双原发癌的报道较少，本研究回顾性分析EC合并CRC双原发癌患者的临床表现、病理特点、预后相关因素，为诊治和研究提供参考。

1 材料与方法

1.1一般资料

1999年1月至2012年12月中国医学科学院肿瘤医院收治1 315例EC中34例（2.59%）为EC合并CRC双原发癌患者，占同时期CRC的0.34%（34/10 119）。入组的34例中17例EC和CRC均初治于本院，另17

例首癌于外院诊治，第二原发癌就诊于本院，所有外院诊治患者的病理均经本院病理科会诊证实。34例患者中3例合并3种原发癌，第三原发癌分别是乳腺癌2例、膀胱癌1例。34例患者中取6例的结直肠肿物行错配修复基因（mismatch repair genes，MMR）蛋白免疫组织化学分析。34例中除1例子宫内膜癌术后3年发现直肠癌盆腹腔广泛转移行化疗外，其余双原发癌均行手术治疗。34例患者EC的治疗为2例行子宫切除，32例行子宫+双附件切除，17例行盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结清扫，对于晚期、淋巴结转移、低分化、病理类型特殊及深肌层浸润的19例EC和17例CRC术后患者行化疗和放疗。

1.2随访

末次随访时间为2014年1月15日。发病年龄以第二原发癌发病年龄计算，生存期计算以患者第二原发癌的诊断时间至末次随访时间或死亡时间。34例中1例失访，失访率为2.94%。

1.3统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。显著性差异检验采用t检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后影响因素的单因素分析采用Log rank检验。P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1发病间隔时间及年龄

全组SC占20.6%（7/34），MC占79.4%（27/34），MC中发病间隔时间7～23个月占20.6%（7/34）、24～59个月占20.6%（7/34）、≥60个月占38.2%（13/34），中位发病间隔时间为50个月。全组中位发病年龄为51.5（39～76）岁，38.2%（13/34）发病年龄＜50岁。SC的中位发病年龄（42岁）小于MC（56岁），两者比较差异无统计学意义（P=0.462）。

2.2错配修复基因

34例患者中6例行MMR蛋白免疫组织化学分析，结果显示hMSH2和hMSH6蛋白缺失率均为100%，hMLH1和hPMS2缺失率均为50%。

2.3家族史

追踪34例患者的肿瘤家族史发现，22例患者（64.7%）的一级亲属中至少有1位患恶性肿瘤，8例（23.5%）患者有2位或2位以上患恶性肿瘤。一级亲属中患CRC为12例（35.3%）、EC为5例（14.7%）、双原发癌为2例（5.9%），其他恶性肿瘤为胃癌、卵巢癌、食管癌、脑肿瘤和口腔癌等（表1）。

表134 例EC合并CRC双原发癌的临床病理资料Table 1Clinicopathologic and follow-up data of 34 cases with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma

2.4病理类型及分期

34例双原发癌中79.4%（27/34）EC为子宫内膜样腺癌，其他为透明细胞癌、浆液性乳头状腺癌等病理类型。EC中21例手术分期详细患者根据2009年国际妇产科联盟（FIGO）的EC分期标准，52.4%（11/21）为Ⅰ期、23.8%（5/21）为Ⅱ期、14.3%（3/21）为Ⅲ期、9.5%（2/21）为Ⅳb期，13例分期不详。34例双原发癌中55.9%（19/34）CRC为腺癌、44.1%（15/34）为印戒细胞癌。CRC中24例手术分期详细患者按Dukes分期，A期为2例、B期为14例、C期为6例、D期为2例，A、B期共占66.7%（16/24），10例分期不详。

2.5生存期及预后

34例患者中位随访时间为49（8～218）个月，11例死于肿瘤，22例生存（14例无瘤生存、8例带瘤生存），1例失访，2年生存率为84.3%，5年生存率为63.1%。SC的生存时间少于MC，两者比较差异无统计学意义（P=0.927）；27例MC中比较18例首癌为EC的患者与9例首癌为CRC患者的生存时间，差异无统计学意义（P=0.263）；本研究中双原发癌发病间隔时间及发病年龄对预后的影响差异无统计学意义（表2）。

表2 影响EC合并CRC双原发癌患者预后的单因素分析Table 2Univariate analysis of prognosis for patients with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma

3 讨论

3.1诊断标准

同一宿主单个器官或不同器官同时或先后发生2个及2个以上不相关联的恶性肿瘤，称为多发性恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasm，MPMN），双原发癌是常见的多发性恶性肿瘤。目前临床广泛采用1932年Warren等［1］提出的诊断标准：1）每一种肿瘤必须是恶性；2）每个肿瘤有独特的病理形态；3）必须排除其为转移性；4）肿瘤发生于不同器官或不同部位（包括同一器官的不同部位），两者不相连。EC和CRC均属于盆腹腔恶性肿瘤，在诊断第二原发癌时易与首癌的转移和复发相混淆，确诊需依靠病理诊断，ER、PR及Bcl-2的免疫组织化学染色有助于鉴别双原发癌与转移性癌。本研究34例患者均由病理证实。

3.2发病原因

双原发癌的发病原因不清，可能与多种因素相关。糖尿病或糖耐量异常、肥胖妇女易发生EC、CRC［2-3］。Kleinerman等［4］研究发现，1 852例视网膜母细胞瘤患者中有视网膜母细胞瘤家族史的患者50年内发生第二原发癌的累计风险率为47%，高于无肿瘤家族史者（38%）。本研究34例患者，55.9%（19/34）的一级亲属患CRC和（或）EC，提示EC合并CRC双原发癌可能是一种遗传性疾病。雌激素有助于预防CRC发生，绝经后妇女失去雌激素的保护可增加CRC的风险。EC患者术后雌激素缺失可能诱发CRC，本研究52.9%（18/34）患者EC术后再发生CRC。放射线也可诱发癌变，放射治疗引起的第二原发癌应在照射野内，且有较长的潜伏期，一般为5年以上。本研究6例患者首癌术后接受盆腔放射治疗，但均于5年内发生第二原发癌。

3.3发病年龄及病理资料

散发型EC的发病高峰年龄为58～61岁，CRC平均发病年龄为60岁。本研究显示EC中位发病年龄为50岁，CRC为49.5岁，均小于散发型EC和CRC。散发型EC中子宫内膜样腺癌占75%～80%，本研究EC中子宫内膜样腺癌占79.4%（（27/34），与散发型EC无明显差异。

3.4治疗及预后因素

本研究的治疗原则与散发型相似，即以手术治疗为主，对于晚期、淋巴结转移、低分化、病理类型特殊及深肌层浸润等高危因素的患者辅以化疗和放疗。Rose等［5］研究显示，多原发癌患者的预后通常由相对预后差的肿瘤决定，散发型EC的5年生存率约为80%，CRC的5年生存率约为60%。本研究结果显示2年生存率为84.3%，5年生存率为63.1%，比散发型EC预后差，与散发型CRC预后相近，本研究结果与上述报道相似。Watanabe等［6］对96例结直肠癌合并胃癌双原发癌的研究发现，MC的5年生存率为84.3%，高于SC（47.1%），双原发癌的间隔时间越长，预后越好。本研究中SC的5年生存率为53.3%，较MC的5年生存率（66.6%）低，MC间隔时间≥5年的患者生存期为146个月，较时间＜5年的患者生存期（102个月）长，但两者比较差异无统计学意义。

3.5EC合并CRC双原发癌与LS关系

LS属于染色体显性遗传病，其临床特点是除肠道肿瘤外还表现多种肠外肿瘤，EC最常见。2007年妇科肿瘤协会（SGO）［7］认为年龄＜50岁，同时或异时性合并EC和CRC的患者中20%～25%为LS，有研究发现20%LS患者在EC诊断后10年内发现CRC，48%在20年内发现；12%患者在CRC诊断后10年内发现EC，24%在20年内发现［8-9］。目前临床上诊断LS多按照阿姆斯特丹II（Amsterdam II）诊断标准。该标准规定LS的诊断需满足亲属中有3例以上患有经病理证实的LS相关性肿瘤且需满足以下条件：1）其中1例为另2例的一级亲属；2）LS相关性肿瘤累及连续2代或2代以上家族成员；3）其中至少1例发病年龄＜50岁；4）结直肠癌患者要排除家族性腺瘤样息肉；5）LS相关性肿瘤经病理证实。本研究中32.4%（11/34）符合LS的诊断。

MMR突变是LS发生的分子机制，LS相关性EC常见于MSH6突变，LS相关CRC多见于hMLH1或hMSH2突变。MMR突变同样常见于双原发癌患者中，Millar等［10］在40例EC合并CRC患者中发现MMR突变率为18%（7/40）。本研究6例患者行MMR蛋白

免疫组织化学分析，均显示蛋白缺失。Schmeler等［11］对证实MMR基因突变的女性随访发现，61例行预防性子宫/双附件切除的患者中妇科恶性肿瘤发病率为0，而保留子宫及双附件的210例女性患者中69例（33%）确诊EC。2014年美国肿瘤临床协会（ASCO）［12］指出，为预防EC或CRC的发生，对有MMR基因突变的患者，应从30～35岁开始每年行子宫内膜活检或妇科超声检查，如无生育要求可考虑行预防性子宫/双附件切除；从20～25岁起，每1～2年行肠镜检查。2015年NCCN指南［13］指出对同时或异时性患有EC和CRC的患者，无论其有无肿瘤家族史，建议行LS基因测试。妇科肿瘤协会［7］建议对有至少1位一级或二级亲属合并EC和其他LS相关性肿瘤，或者已知一级或二级亲属中有MMR基因突变的人群，推荐行基因检查，可能有助于家族成员早期诊断相关肿瘤。

［1］Warren S，Gates O.Multiple primary malignant tumors：a survey of the literature and a statistical study［J］.Am J Cancer，1932，16：1358-1414.

［2］Zhang ZH，Su PY，Hao JH，et al.The role of preexisting diabetes mellitus on incidence and mortality of endometrial cancer：a me⁃ta-analysis of prospective cohort studies［J］.Int J Gynecol Can⁃cer，2013，23（2）：294-303.

［3］Deng L，Gui Z，Zhao L，et al.Diabetes mellitus and the incidence of colorectal cancer：an updated systematic review and metaanalysis［J］.Dig Dis Sci，2012，57（6）：1576-1585.

［4］Kleinerman RA，Yu CL，Little MP，et al.Variation of second can⁃cer risk by family history of retinoblastoma among long-term survivors［J］.J Clin Oncol，2012，30（9）：950-957.

［5］Rose PG，Herterick EE，Boutselis JG，et al.Multiple primary gy⁃necologic neoplasms［J］.Am J Obstet Gynecol，1987，157（2）：261-267.

［6］Watanabe M，Kochi M，Fujii M，et al.Dual primary gastric and colorectal cancer：is the prognosis better for synchronous or metachronous［J］？Am J Clin Oncol，2012，35（5）：407-410.

［7］Lancaster JM，Powell CB，Kauff ND，et al.Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions［J］.Gynecol Oncol，2007，107（2）：159-162.

［8］Win AK，Lindor NM，Winship I，et al.Risks of colorectal and other cancers after endometrial cancer for women with Lynch syndrome［J］.J Natl Cancer Inst，2013，105（4）：274-279.

［9］Win AK，Lindor NM，Young JP，et al.Risks of primary extraco⁃lonic cancers following colorectal cancer in Lynch syndrome［J］.J Natl Cancer Inst，2012，104（18）：1363-1372.

［10］Millar AL，Pal T，Madlensky L，et al.Mismatch repair gene de⁃fects contribute to the genetic basis of double primary cancers of the colorectum and endometrium［J］.Hum Mol Genet，1999，8（5）：823-829.

［11］Schmeler KM，Lynch HT，Chen LM，et al.Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome［J］.N Engl J Med，2006，354（3）：261-269.

［12］Stoffel EM，Mangu PB，Gruber SB，et al.Hereditary colorectal cancer syndromes：American Society of Clinical Oncology Clini⁃cal Practice Guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer：European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines［J］.J Clin Oncol，2015，33（2）：209-217.

［13］NCCN.NCCN Guidelines Version 2，2015.Rectal Cancer［EB/OL］.［2014-12-09］.http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp.

（2015-02-03收稿）

（2015-04-15修回）

Double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma：retrospective analysis of 34 cases and discussion of its relationship with Lynch syndrome

Tianyi YE1，2，Hongwen YAO1，Lingying WU1，Gongyi ZHANG1，Rong ZHANG1

Rong ZHANG；E-mail：super0078888@sina.com

Objective：To approach the clinicopathologic characteristics，treatment modalities，and prognosis of the patients with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma and analyze the relationship between this disease and Lynch syndrome.Methods：The clinicopathologic and follow-up data of 34 cases with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma treated in Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences were reviewed.Results：The median age of the 34 patients was 51.5 years old（ranging from 39 to 76）.Twenty-two of the total cases（22/34，64.7%）had tumor family history.The pathologic results indicated that 79.4%（27/34）was endometrioid adenocarcinoma.In the 34 cases，33 were treated by surgical procedure.Of the 33 cases undergoing surgery，17 patients with endometrial carcinoma and 19 with colorectal carcinoma received further adjuvant treatment of chemotherapy and/or radiotherapy.The 2-and 5-year survival rates were 84.3%and 63.1%in the 34 cases，respectively.Conclusion：The age of onset is earlier in the patients with double primary carcinoma than in those with sporadic colorectal carcinoma.Some cases have cancer family history，and their survival rates are similar to those of the patients with sporadic colorectum carcinoma.Diagnosis of some patients with double primary carcinoma may be in line with Lynch syndrome.

endometrial neoplasms，colorectal neoplasms，multiple primary cancers，therapy，prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20150168

①中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科（北京市100021）；②北京协和医学院

张蓉super0078888@sina.com

1Department of Gynecologic Oncology，Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China；2Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

叶天仪专业方向为妇科肿瘤的诊疗及宫颈癌放化疗敏感性预测因子的研究。

E-mail：yty1119@sina.com