利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗肥胖2型糖尿病的效果观察

王万民

(河南科技大学附属三门峡市中心医院 内分泌科 河南 三门峡 472000)

随着我国社会城镇化的加剧，经济水平的不断提高，人们生活方式越来越西方化，肥胖人群所占比重越来越多，而肥胖是糖尿病发病的高危因素之一，据最新调查，糖尿病患者中，肥胖患者所占比重为24.3%［1］，肥胖糖尿病患者存在更为明显的胰岛素抵抗，常规治疗方法难以控制血糖达标且常常进一步增加患者体质量［2］，进而又加剧胰岛素抵抗。近年来新的降糖药物，长效人胰升糖素样肽1(GLP－1)类似物利拉鲁肽，为肥胖糖尿病患者的血糖控制提供了新的方法。本研究选取笔者所在医院2014年1月至2014年4月诊断的肥胖2 型糖尿病患者40例，应用多种口服降糖药物或注射预混胰岛素降糖治疗，血糖仍难以控制达标的，更换为利拉鲁肽联合甘精胰岛素调控血糖，观察其控制肥胖糖尿病患者血糖的有效性、安全性及其对糖尿病患者身高体质量指数的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 40例肥胖的2 型糖尿病患者均为2014年1月至4月在三门峡市中心医院内分泌科住院的患者(男性22例，女性18例)，年龄平均41.2岁，病程平均4.8 a，体质量指数(BMI)为(30.2±1.7)kg/m2，腰围:男性≥90 cm，女性≥85 cm。均符合1999年WHO 糖尿病诊断标准。入选标准:①诊断为2 型糖尿病，并已给予糖尿病教育，严格糖尿病饮食控制并配合运动治疗;②已口服二甲双胍同时联合磺脲类降糖药物或应用预混胰岛素降糖治疗至少6 个月以上，且糖化血红蛋白(HbA1－C/%)仍＞7%;③均无糖尿病酮症或酮症酸中毒，无严重感染及肝、肾、心脏疾病。④患者均知情同意。

1.2 研究方法 入组的糖尿病患者停用口服降糖药物或预混胰岛素，更换为每日早餐前30 min 皮下注射利拉鲁肽(商品名:诺和力，丹麦诺和诺德公司生产，生产批号:DVG0235)1 次，从0.6 mg/d 起始，如患者无明显消化道不良反应，每周调增0.6 mg，最大剂量为1.8 mg/d。睡前固定时间皮下注射甘精胰岛素(商品名:来得时，法国赛诺菲－安万特公司生产，生产批号:4B054A)1 次，甘精胰岛素起始剂量为0.2 U/kg·d，依据空腹血糖调增剂量，2～3 d 调整剂量1 次，空腹血糖达标后维持甘精胰岛素剂量。注射部位均选择腹部，观察时间半年，治疗期间坚持糖尿病标准热卡饮食并配合运动锻炼为基础治疗。血糖控制目标:空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜10 mmol/L。观察治疗前后糖化血红蛋白、身高体质量指数、胰岛素抵抗指数(Homa－IR)、胰岛素β 细胞功能指数(Homa－B)及低血糖发生频率的变化。低血糖定义为:血糖＜3.9 mmol/L。

1.3 检测指标 ①治疗前后空腹血糖(FBG)及空腹胰岛素(FIns)水平。②治疗前后糖化血红蛋白。③治疗前后身高、体质量，计算身高体质量指数。④稳态模型胰岛素抵抗指数(Homa－IR)的计算公式为:Homa－IR=［(空腹血糖×空腹胰岛素)/22.5］，胰岛β 细胞功能指数(Homa－B)的计算公式为:Homa－B =20 ×空腹胰岛素/(空腹血糖－3.5)。⑤统计两种治疗方法前后患者低血糖发生例数，计算低血糖发生频率。

2 结果

2.1 FBG、HbA1－ C、BMI 指标 治疗半年后，FBG、HbA1－C、BMI 均较前有不同程度下降，差异具有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后FBG、HbA1－C、BMI 指标比较(±s)

表1 治疗前后FBG、HbA1－C、BMI 指标比较(±s)

注:与治疗前比较，aP ＜0.05。

时间 FBG/(mmol/L) HbA1－C BMI/(kg/m2)治疗前8.52±1.13 8.75±0.71 30.24±1.07治疗后 5.14±1.29a 6.49±1.24a 27.41±1.12a t 2.29 2.21 2.35 P 0.025 0.030 0.020

2.2 胰岛素指标 治疗后，患者Fins 较前相比下降，差异有统计学意义(P ＜0.05)，Homa－IR 较前显著降低，差异有统计学意义(P ＜0.01)，Homa－B 较前明显升高，差异有统计学意义(P ＜0.01)。见表2。

表2 治疗前后Fins、Homa－IR、Homa－B 指标比较(±s)

表2 治疗前后Fins、Homa－IR、Homa－B 指标比较(±s)

注:与治疗前比较，aP ＜0.05，bP ＜0.01。

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2.3 低血糖发生率 治疗前低血糖共发生9 人次，发生率为22.5%，更换为利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗后，低血糖共发生2 人次，发生率下降至5.0%，差异具有统计学意义(χ2=4.51，P=0.03)。

3 讨论

我国糖尿病患者中，血糖控制达标率不足11.5%，肥胖的糖尿病患者血糖控制达标率更低，这与肥胖2 型糖尿病的特点有关:胰岛素分泌不足同时伴有更为显著的胰岛素抵抗。口服降糖药物或皮下注射胰岛素都难以控制肥胖2 型糖尿病患者的血糖，且增加了患者的体质量［2］。无法同时兼顾肥胖糖尿病患者的血糖控制、低血糖发生次数及体质量控制之间的平衡。中国历次2 型糖尿病防治指南中，均提到身高体质量指数的控制为糖尿病综合性治疗策略的一个重要方面［3］。除外饮食和运动对身高体质量指数控制的积极作用，如果降糖药物本身能有减轻身高体质量指数的效应，无疑会成为糖尿病综合治疗的有力武器。

利拉鲁肽是一种长效人GLP－1 类似物，其降糖作用与格列美脲相似，通过激动GLP－1 受体而发挥降糖作用，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰岛细胞增殖和分化并抑制其凋亡;增加外周组织对胰岛素的敏感性，并能延缓胃排空;通过中枢性食欲抑制来减少进食量;可以使体质量下降1.8～2.4 kg［4］;甘精胰岛素控制血糖不增加2 型糖尿病患者的体质量［5］。该研究中患者在应用利拉鲁肽联合甘精胰岛素降糖治疗后，血糖在进一步下降同时，胰岛β 细胞功能指数升高，胰岛素抵抗指数下降，提示该治疗方案不仅在降糖方面具有有效性，且在一定程度上延缓了胰岛β 细胞的凋亡，改善了患者的胰岛素抵抗状态。

其次利拉鲁肽刺激胰岛素的分泌作用具有葡萄糖浓度依赖的特点［6］;甘精胰岛素为长效胰岛素，几乎没用作用峰值，24 h 均匀稳定发挥降糖效果，避免了磺脲类降糖药物或预混胰岛素造成的短时间降糖集中效应及每日多次使用造成的累加效应。所以引起低血糖的风险很低，具有较高的临床安全性。

该结果与其它类似研究报道相一致［7］，利拉鲁肽联合甘精胰岛素弥补了传统降糖治疗方案的不足，对肥胖2 型糖尿病的远期预后有积极作用，是肥胖2 型糖尿病患者的优化降糖方案选择。

［1］ 周翔海.肥胖合并2 型糖尿病患者的特征分析－基于患者的临床研究［J］.中国糖尿病杂志，2013，21(6):575－577.

［2］ 郑景晨.磺脲类降糖药物对体质量的影响［J］.药品评价，2011，8(23):14－17.

［3］ 翁建平，纪立农，陆菊明，等.中国2 型糖尿病防治指南(2013年版)［J］.中华糖尿病杂志，2014，6(7):463－465.

［4］ Nauck M A，Niedereichholz U，Ettler R，et al.Glucagon－like peptide 1 inhibition of gasteic emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans［J］.Am J Physiol，1997，273(5):981－988.

［5］ 郑骄阳，石勇铨，冯晓云，等.血糖控制不佳的2 型糖尿病患者加用地特胰岛素或甘精胰岛素的临床研究［J］.中国糖尿病杂志，2010，18(11):809－811.

［6］ 翁建平.基于胰高血糖素样肽1 降糖药物的临床应用共识［J］.中华糖尿病杂志，2014，6(1):14－20.

［7］ 王艳，郑丽丽.利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗初发肥胖糖尿病患者的临床疗效［J］.河南医学研究，2014，23(10):10－12.