新型苯基醚类苯并呋喃衍生物的合成

毛泽伟，姜 圆，饶高雄

(云南中医学院药学院，云南昆明650500)

苯并呋喃类化合物广泛存在于多种药用植物中，具有多种生理活性而备受关注，如抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗氧化等［1－5］.目前国内外对苯并呋喃化合物的衍生化进行了大量的研究［6－10］，丰富了人们对该类化合物的认识.酚类化合物具有良好的杀菌和抗氧化活性，我们将酚与苯并呋喃连接起来，希望得到具有新型结构和进一步研究价值的化合物.

以水杨醛与2－溴－4’－氟苯乙酮为原料出发，经取代、环合反应生成2－(4－氟苯甲酰基)苯并呋喃，再与酚类化合物反应，合成得到6个新的苯基醚类苯并呋喃衍生物(2a～2f)，并通过IR和NMR对其结构进行表征.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AM－300核磁共振波谱仪，TMS为内标;Bio－Rad FTS－135红外光谱仪，KBr压片;YANACO显微熔点仪.化学试剂均购自韶远化学科技(上海)有限公司;无水N，N－二甲基甲酰胺是经加入钙氢回流后减压蒸馏获得;石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯等均为市售分析纯.

1.2 合成

目标化合物的合成路线如图1所示.

1.2.1 中间体2 －(4－氟苯甲酰基)苯并呋喃(1)的合成［11］

称取2.44 g(20 mmol)水杨醛和5.52 g(40 mmol)K2CO3于100 mL圆底烧瓶中，加入60 mL丙酮，在室温搅拌下分批加入4.34 g(20 mmol)2－溴－4’－氟苯乙酮，并加热回流反应4 h.TLC检测反应完成后，冷却至室温，真空浓缩.向反应瓶中加入80 mL水搅拌20 min，抽滤，固体依次用20 mL 10%KOH溶液、水(20 mL×3)洗涤，干燥，得到黄褐色固体4.08 g，收率85%.m.p.188.4 ～190.6 ℃;1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.10 ～8.15(dd，J=5.7 Hz，5.4 Hz，2H)，7.74(d，J=7.8 Hz，1H)，7.65(d，J=8.7 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J=7.8 Hz，1H)，7.32 ～7.37(dd，J=7.8 Hz，7.2 Hz，1H)，7.19 ～ 7.26(dd，J=5.1 Hz，8.7 Hz，1H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.75，164.00，155.97，152.14，133.37，132.25，132.13，128.49，126.92，124.10，123.35，116.40，115.93，115.64，112.56.

1.2.2 苯基醚类苯并呋喃类似物(2)的合成

目标化合物的一般合成方法［12］:依次称取240 mg(1 mmol)化合物1、276 mg(2 mmol)K2CO3和酚(2 mmol)于25 mL圆底烧瓶中，加入10 mL无水DMF溶解，并置于130℃反应3～5 h.TLC检测反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入20 mL水中，并用DCM萃取(10 mL×3).有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物以V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1为洗脱剂进行柱层析.

化合物2a:淡黄色粘稠油状，收率83%.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.10(d，J=8.7 Hz，2H)，7.72(d，J=7.8 Hz，1H)，7.62(d，J=8.4 Hz，1H)，7.39 ～7.51(m，4H)，7.01 ～7.07(dd，J=9.0 Hz，J=8.4 Hz，4H)，6.92(d，J=8.7 Hz，2H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.72，161.86，156.12，152.33，141.04，132.05，128.08，127.91，124.39，123.01，121.98，120.75，118.18，115.52，114.72，112.32;IR(KBr)ν:3 432，3 108，1 662，1 611，1 521，1 473，1 454，1 288，1 109，1 047，970，753 cm－1.

化合物 2b:淡黄色固体，收率77%.m.p.195.7 ～197.8 ℃;1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.10(d，J=8.7 Hz，2 H)，7.73(d，J=7.8 Hz，1H)，7.64(d，J=8.4 Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48(t，J=7.2 Hz，1H)，7.34(t，J=7.2 Hz，1H)，7.07(t，J=9.0 Hz，4H)，6.96(d，J=9.0 Hz，2H)，3.83(s，3 H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.77，163.03，156.80，155.87，152.65，148.50，131.91，131.02，128.10，127.04，123.91，123.17，121.74，116.46，115.64，115.15，112.48，55.67;IR(KBr)ν:3 426，3 110，1 669，1 620，1 533，1 468，1 445，1 412，1 266，1 109，1 052，968，755 cm－1.

化合物 2c:淡绿色粘稠油状，收率 72%.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.11(d，J=8.7 Hz，2 H)，7.74(d，J=7.8 Hz，1H)，7.65(d，J=8.4 Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.25 ～ 7.36(m，4 H)，6.96 ～ 7.11(m，4H)，2.20(s，3H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.38，162.97，156.74，155.21，152.09，145.23，132.01，128.81，127.55，123.13，123.06，121.68，120.37，116.31，115.22，112.32，31.07;IR(KBr)ν:3 431，2 931，1 650，1 603，1 551，1 521，1 468，1 412，1 366，1 301，1 272，1 169，1 135，961，754 cm－1.

化合物2d:白色固体，收率 56%.m.p.193.6 ～195.3 ℃;1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.13(d，J=8.7 Hz，2 H)，7.72(d，J=7.8 Hz，1H)，7.66(d，J=8.0 Hz，1H)，7.60(d，J=7.8 Hz，1H)，7.39(d，J=8.0 Hz，2H)，7.21 ～7.32(m，2 H)，6.99 ～7.11(m，4 H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.32，161.67，155.96，154.12，152.47，139.50，132.05，130.14，129.90，129.47，128.32，126.99，125.52，122.49，117.45，116.07，112.51;IR(KBr)ν:3 432，1 663，1 587，1 524，1 497，1 464，1 421，1 390，1 232，1 185，1 123，970，750 cm－1.

化合物 2e:淡黄色粘稠油状，收率 69% .1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.10(d，J=8.7 Hz，2H)，7.73(d，J=7.8 Hz，1H)，7.63(d，J=8.0 Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.22 ～7.34(m，3H)，6.92 ～7.01(m，4H)，2.22(s，6H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.27，162.78，156.23，155.01，153.13，145.74，132.18，128.81，127.55，123.13，122.86，121.61，120.23，116.32，112.11，31.12;IR(KBr)ν:3 433，2 942，1 656，1 621，1 567，1 512，1 469，1 422，1 389，1 311，1 282，1 215，1 156，1 101，970，756 cm－1.

化合物 2f:淡红色粘稠油状，收率 86%.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ:8.03(d，J=8.7 Hz，2H)，7.73(d，J=7.8 Hz，1H)，7.62(d，J=7.8 Hz，1H)，7.26 ～7.41(m，8 H)，7.24(d，J=7.8 Hz，2H)，6.93 ～7.00(m，4 H);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ:182.83，162.37，155.89，152.51，151.89，137.23，134.73，131.88，131.04，130.27，129.24，128.27，128.16，127.50，127.04，125.58，123.94，123.20，121.71，116.70，115.88，112.50;IR(KBr)ν:3 431，2 980，1 657，1 631，1 577，1 537，1 489，1 432，1 412，1 367，1 341，1 292，1 253，1 181，1 102，970，829，756 cm－1.

2 结果与讨论

在苯基醚类苯并呋喃衍生物的合成中，考察了温度和反应时间对反应收率的影响，并对反应条件进行了优化，结果见表1.

表1 反应条件优化

从表1可以看出，在130℃反应3～5 h效果最好，升高温度或延长反应时间均会增加副产物的生成.另外，利用目标化合物在二氯甲烷中溶解性较好，而其它杂质的溶解性较差的特点，采用二氯甲烷萃取时，减少了杂质的量，有效简化了分离过程.

文中建立了一种简便的合成苯基醚类苯并呋喃衍生物的方法，后续生物活性研究正在进行中.酚基团的引入可能会提高苯并呋喃类化合物的生物活性，这为开展该类化合物的衍生化研究提供了一个新的思路.

［1］SHEEN W S，TSAI I L，TENG C M，et al.Nor－ neolignan and phenyl propanoid from Zanthoxylum ailanthoides［J］.Phytochemistry，1994，36:213 －215.

［2］YANG Z，LIU H B，LEE C M，et al.Regioselective introduction of carbon－3 substituents to 5－alkyl－7－methoxy－2－phenylbenzo［b］furans:synthesis of a novel adenosine A1 receptor ligand and its derivatives［J］.J Org Chem，1992，57(26):7248 －7257.

［3］PACHER T，SEGER C，ENGELMEIER D，et al.Antifungal stilbenoids from Stemona collinsae［J］.J Nat Prod，2002，65(6):820－827.

［4］MENDONCA P，ARAJO A R，YOUNG M C，et al.Nor－ Lignans from the leaves of Styrax ferrugineus(Styracaceae)with antibacterial and antifungal activity［J］.Phytochemistry，2000，55:597 －601.

［5］AKGUL Y Y，ANIL H.Benzofurans and another constituent from seeds of Styrax officinalis［J］.Phytochemistry，2003，63(8):939－943.

［6］SANZ R，CASTROVIEJO M P，FERNÁNDEZ Y，et al.A new and efficient synthesis of 4 －functionalized benzo［b］furans from 2，3 － dihalophenols［J］.J Org Chem，2005，70(16):65486 －551.

［7］ROMEO R，PIER G，TARADAS S，et al.Synthesis and biological evaluation of 2－(3'，4'，5'－ trimethoxybenzoyl)－3－N，N － dimethylaminobenzo［b］furan derivatives as inhibitors of tubulin polymerization［J］.Bioorg Med Chem，2008，16:8419－8426.

［8］ROMAGNOLI R，BARALDI P G，CARRION M D，et al.Design，synthesis and structure－activity relationship of 2 －(3，4，5 －trimethoxybenzoyl)－benzo［b］furan derivatives as a novel class of inhibitors of tubulin polymerization［J］.Bioorg Med Chem，2009，17(19):6862 －6871.

［9］高文涛，程秀萍，李阳.(苯并呋喃－2－酰基)二茂铁衍生物的合成与表征［J］.有机化学，2010，30(3):456－460.

［10］RAMAZANI A，MAHYARI A T，ROUHANI M，et al.A novel three－component reaction of a secondary amine and a 2－hydroxybenzaldehyde derivative with an isocyanide in the presence of silica gel:an efficient one － pot synthesis of benzo［b］furan derivatives［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(40):5625 －5627.

［11］DUPONT R，COTELLE P.An expeditious synthesis of polyhydroxylated 2 －arylbenzo［b］furans［J］.Tetrahedron，2000，57:5585－5589.

［12］BREYHOLZ H J，SCHFERS M，WAGNER S，et al.C －5 － disubstituted barbiturates as potential molecular probes for noninvasive matrix metalloproteinase imaging［J］.J Med Chem，2005，48(9):3400 －3409.