新药诞生记——北京四环科宝制药有限公司盐酸贝凡洛尔的故事

◆本刊记者 许方霄

提到药厂，大多数老百姓的第一反应是“赚钱太容易”，甚至将药价虚高也一并算在药厂的头上。面对这种声音，身为“当事人”的药企则明确表示，与光鲜亮丽的“外表”相比，他们在研发的道路上也有鲜为人知的艰难经历。在药品研发和上市的过程中，药企到底经历了哪些艰辛和无奈？付出了多大的精力和财力？目前又面临着哪些困扰？就此，记者采访了北京四环科宝制药有限公司总经理张建立，听他讲述药企在“孕育”新药过程中发生的故事。

看不见的投入比有形的投入更多

说起北京四环科宝制药有限公司，还得从20 世纪90 年代说起。据张建立介绍，北京市最早有5 家名称中有“四环”的药企，除了四环科宝以外，还有“四环制药”、“四环生物”、“四环科技”（现在改为华素）和“四环药业”，其中，前四家前身均来自军科院。“1998 年，军队从经营性企业脱离出来之后，就把企业都卖了，如今几家‘四环’之间已经没有什么关系了。”张建立回忆说。

最初，北京四环科宝制药有限公司仅拥有几个品种，而且集中于生化药上。张建立说，在四环科宝筹建之时，他们就考虑到当前拥有的品种较老，而且竞争也很大。“企业要发展，就必须要新增品种！”张建立与其他几个股东一拍即合。“虽然在建立之初公司人员很少，但是在品种研发的问题上我们始终很重视，并在这方面持续投入。”张建立说，四环科宝在产品经营获得第一笔盈利之时，虽然每一位股东都很激动，但却没有一个人提起分利的事，所有人都支持公司将财力投入到扩建规模和产品研发上去。

在张建立的带领下，北京四环科宝制药有限公司逐渐发展壮大，从最初的四五十人壮大到今日的400 多人，而研发部门也成为发展最快的部门。“研发人员从最初的两三个人，到现在已经有近70 人了，研发品种有90 多个。”张建立表示，研发一直是公司投资的方向，“地上投的看得见的钱没有研发投的看不见的钱多”。

坚持研发也需要勇气

“北京市很多药企虽然拥有比较多的临床批件，但是四环科宝拿到的生产批件却是最多的。”张建立不无骄傲地说。从2011 年～2014 年，在北京市化药新药推荐中，北京四环科宝制药有限公司占25%以上，其研发的新品种也已陆续上市。

张建立透露，在研发的诸多新药中，治疗高血压、心脏病等慢性病药物占大多数。说起当初选择研发慢性病药物品种的原因，张建立以公司新上市的盐酸贝凡洛尔为例，他说：“盐酸贝凡洛尔是一种治疗高血压的药物。由于高血压患者群体庞大，而且必须长期服药，所以降压药也是各大药企研发的热点。从流行病学角度来看，虽然研发这种药起步慢，但只要推广出去就能稳步增长。”

历经前期风雨才能迎来美好未来，世事皆如此。说起盐酸贝凡洛尔的研发过程，张建立至今仍感慨不已。盐酸贝凡洛尔的临床批件是四环科宝制药有限公司于2006 年购买，经过探讨研究，研发人员发现，盐酸贝凡洛尔既能选择性阻滞心肌的β1受体，减慢心率以及对抗交感神经对心肌细胞的过度兴奋所致的不良作用，同时还可以扩张动脉血管，有一定的降压作用，两者共同作用可使心肌耗氧量明显下降，减少心肌细胞缺血，在治疗高血压的同时对心脏有保护作用，且对脂质代谢无不良影响。看到盐酸贝凡洛尔具有巨大的研发价值，随后，四环科宝便如火如荼地启动项目的前期准备工作。

但不巧的是，2007 年，就在盐酸贝凡洛尔的起步阶段却赶上药品研发政策的动荡时期，对于今后的路该怎么走，研发该怎么做，技术方向往哪儿走等问题，整个行业都处于观望状态。但在这段不明朗、不确定的情况下，张建立却毅然组织人员力量、增加研发投入，按规范要求将盐酸贝凡洛尔的研发项目继续推进。“如果等所有人都看清未来方向和前景之后再决定是否研发，那时候可能就晚了。”张建立说，“上了车之后，可能会因为不合规或其他原因而在半道上被踢下来，但是如果不上车，永远到不了目的地。”2008 年，四环科宝制药有限公司便着手为盐酸贝凡洛尔申报项目、进行临床试验、报生产。在所有人员的共同努力下，2011 年，四环科宝制药有限公司拿到贝凡洛尔的生产批件。

被问及在盐酸贝凡洛尔这个项目上花费的资金，张建立笑着说：“之前还真没细算过。”随后，张建立便开始认真地算起账来。“因为当时购买临床批件的费用很低，所以在临床研究和物料采购上的花费并没有多少钱，也就200 万左右吧，但由于盐酸贝凡洛尔的研发工作持续了8 年，公司在人力资源成本和生产上的投入却是不可估算的。”此外，由于生产投入对原料合成车间、生产车间都要求规模性生产，因此，只要一做样，生产车间就要停下来，对应的水电气消耗和对正常生产车间产能的占用的投入，比购买原料、辅料要多得多。“按照成本来算，这些年在这一个项目上的花费也得小一千万吧。这还是在以前技术转让费用相对便宜的前提下计算，现在得更多了，仅一个批件就得七八百万。”张建立说。

研发过程的艰辛无人知晓

药品研发成功需要一个漫长而艰辛的过程，对此，四环科宝制药有限公司研发部总监谢玉红颇有感触。2006 年之前，药学研究的要求还比较松，药品的杂黏度很高，而现在基本上就是按照国际上ICH 要求去研究，而且要跟原研药作对比。“人员精力是最大的投入。”她说，“从2007 年开始，法规的要求就严格起来，生产规模和工艺重现性都得在改进之后才能得以实现，否则研发的脚步根本没办法继续走下去。”

因为盐酸贝凡洛尔属于三类，国内根本就没有直接的原料来源，所以必须由四环科宝进行自主合成。“自主合成的好处就是可控性强，比如对杂质的控制，就能从原料阶段就把杂质降下来。”谢玉红说，如果直接购买上市原料，初始的杂质有多高并不好把握，而且没办法把其中存在的杂质程度降低，在做成制剂之后，其中的杂质含量只能往上涨，要想在这个基础上降低杂质，简直就是不可能的事。“与市面上的同品种药物相比，盐酸贝凡洛尔的最大优势就是原料的杂质控制得很好，无论是临床试验还是上市之后，可以毫不夸张地说，在杂质控制和溶出方面都能和原研药相媲美。”

杂质就是人们常说的可能引起药品不良反应的关联物质，因而，从安全性来讲，当然是把杂质降得越低越好。“不可否认，解决杂质问题确实比较难。要控制杂质，就必须先降低原料的杂质，其中可能要用不同的处方、不同的合成工艺，需要研发人员反复摸索。”谢玉红举例说，比如合成，有的反应得持续一晚上，而这个过程必须有人看守，甚至得连续坚守24 个小时。而在制剂包括稳定过程中，可能会引入、降解出新的杂质，这些都会让临床用药过程产生比较大的不良反应。“为了确保药物的安全性，所有研发人员不得不付出更多的精力。”谢玉红说。

张建立表示，从研发到上市，盐酸贝凡洛尔遭遇的“曲折故事多了去了”。“报产量已经做完了，但在审评过程中通常会发补要求，要求公司根据发补要求，重新调整工艺路线、定义研究。要知道，这个工作量是非常大的。”此外，张建立还讲述了一件“坑大发”的事。“申报生产审评的时候，国外对照药说明书的用法用量变了。”张建立哭笑不得地说，“花了两年多时间，仅临床费用就花费700多万，这么一来，我们不得不再重新做一次临床。”

等待是现在唯一能做的事

盐酸贝凡洛尔在2001 年就已经拿到文号，但直到2014 年年底才具备上市资格。药品研发真的需要花费这么多年？对此，张建立解释道：“如果药品想上市，生产车间就得通过GMP 认证，但我们的原料车间最初是按老标准而建。”张建立坦言，当时也想过把原料转到山东去生产，但又考虑到这个品种是国内独家，在眼前生产，会对药品质量更有把控。经过再三权衡，四环科宝才决定对原料车间按新标准进行改造。终于，2014 年年底，盐酸贝凡洛尔横空出世。

但药品的上市不代表成本回收的开始。“一种药要想上市、销售，制约因素太多，第一个就是招标问题。”张建立说，“不招标就没药价，也就进不了医院。但是这几年招标各省主要都是招基药，非基药个别省份也会招，但是反招医保品种。但像盐酸贝凡洛尔这种刚上市的药，又哪来的医保呢？”这种“鸡生蛋，蛋生鸡”的问题令张建立深感无奈。而且，自该药上市之后，全国招标省市也寥寥无几，只有吉林省和和湖南省招了标。“此外，我们还期待着医保目录能够调整。”张建立认为，如果能由医保支付一定比例，就能对药品的销售有大的提升。“目前我们正在等这几个机会，如果能进医保，我对盐酸贝凡洛尔的前景非常有信心。”张建立透露，去年四环科宝的利润增长40%，如果各地招标能更快的话，预测今年能达到60%以上。

与苦等各省市招标相似，四环科宝也在等医院召开药师会。“因为盐酸贝凡洛尔是新药，要想广泛推广，就需要大夫的处方推动，那就必须得进医院，所以，我们还得等着医院开药师会，但是现在的问题是很多医院不召开药师会。”张建立说，他们现在只能熬时间，等着各种机会的到来。