男性特发性低促性腺激素性腺功能减退症个体化治疗探讨

李　朋　尤升杰　周小庆　张伟丽　余亮亮

男性特发性低促性腺激素性腺功能减退症个体化治疗探讨

李朋尤升杰周小庆张伟丽余亮亮

目的 探讨不同需求的男性特发性低促性腺激素性腺功能减退症（IHH）患者的治疗方案及效果。方法 回顾性分析2006年3月至2013年3月22例男性IHH患者的临床资料。结果 22例患者经个体化治疗后出现明显的第二性征发育，精液质量改善，可完成正常性生活。血清睾酮水平由治疗前（1.1±0.5）nmol/L明显上升至（4.2 ±1.2）nmol/L（P＜0.05），15例因“不育症”就诊患者中，8例生育。结论 男性IHH患者应根据其不同的治疗目的选择合理的治疗方案，遵循个体化治疗原则，同时应对其精神心理症状进行干预。

特发性低促性腺激素性腺功能减退症 激素替代治疗 个体化治疗

男性特发性低促性腺激素性腺功能减退症（IHH）是由于先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏导致的一类以雄激素缺乏和不育为主要特点的疾病，伴有嗅觉减退或缺失的患者又称Kallmann综合征。主要临床表现为第二性征不发育，生殖器幼稚或畸形，无精子症或无精液症，性功能丧失等。由于在儿童期、青春期或成年期所需要的治疗目的不同，应采取不同的个体化治疗方案。回顾性分析本院2006年3月至2013年3月门诊收治获得随访的22例患者，根据其不同的需求采用个体化治疗，获得较为满意疗效，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 本组22例IHH患者，年龄16～45岁，伴有嗅觉减退2例，以“青春期第二性征不发育或发育欠佳”就诊4例，其中1例伴有双侧隐睾；以“婚后不育”就诊15例，精液分析均提示无精子症；以“勃起功能障碍（ED）”就诊3例，勃起功能问卷（IIEF）为6～8分。查染色体核型均为46，XY。14例患者行头颅MRI检查，1例存在嗅球发育不良。查血清甲状腺功能、肾上腺功能及糖脂代谢正常。查血生殖激素：促卵泡成熟激素（FSH）（0.7±0.4）U/L、黄体生成素（LH）（0.5±0.3）U/L、睾酮（T）（1.1±0.5）nmol/L，均无阳性家族史，智力正常。体检见无胡须、无喉结、阴毛无或稀少，阴茎短小，双侧睾丸均≤6ml，质地软，未见明显乳房增大。对其中15例患者采用90项症状自评量表进行测试，均存在不同程度抑郁及焦虑症。

1.2治疗方法 4例以“青春期后第二性征不发育或发育欠佳”就诊患者，先予十一酸睾酮（安特尔）40mg，2次/d口服，半年后增加至早80mg，晚40mg口服，1年后增至80mg，2次/d口服，其中1例伴有“双侧隐睾”，予行双侧隐睾下降固定术。15例因“不育症”就诊患者中早期4例予绒毛膜促性腺激素（HCG）2000U，3次/周肌注，疗程1年，其中1例1年后加用尿促性素（HMG）及安特尔治疗。另11例予HCG 2000U，3次/周，HMG 75U，3次/周肌注，安特尔80mg，2次/d口服三联替代疗法，疗程1～1.5年。3例因“ED”就诊患者无生育要求，予安特尔80mg，2～3次/d口服，必要时加用西地那非。对于有心理障碍患者予心理疏导，咨询心理师，严重者短期予抗焦虑或抗抑郁药物。以上患者随访1次/1～3个月，随访1.5～2年。

1.3统计学方法 采用SPSS11.5统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

4例第二性征不发育或发育欠佳患者口服安特尔后出现明显的第二性征发育，阴茎及睾丸逐渐变为成人外观，性刺激后自发性勃起良好，血清总睾酮水平明显上升。15例因“不育症”就诊的患者中4例单用HCG者第二性征发育欠佳，性功能及性欲有好转，但时常出现ED而不能完成性生活，精液分析仍提示无精子。其中1例加用HMG 及安特尔治疗以及另11例应用三联替代疗法后，4例自然怀孕并已生育，5例精液分析基本正常，其中2例予行人工授精后成功受孕；还有3例精液分析提示中、重度少弱精子症，行单精子卵泡内注射治疗（ICSI）治疗后2例成功怀孕，1例正在治疗中。3例ED患者经治疗后勃起功能正常，可以完成正常性生活，IIEF 21～23分。22例患者的性激素水平及睾丸大小均有明显提高（表1）。15例有不同程度抑郁及焦虑症患者经治疗后症状明显好转。

表1　22例IHH患者治疗前后性激素指标及睾丸体积比较（±s）

表1　22例IHH患者治疗前后性激素指标及睾丸体积比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

项目LH（U/L）FSH（U/L）T（nmol/L）睾丸体积（ml）治疗前0.5± 0.30.7± 0.41.1±0.53.5±1.2治疗后2.5 ±1.7*2.0 ± 1.4*4.2 ±1.2*9.2± 1.9*

3　讨论

男性IHH是临床上较常见的生殖内分泌疾病，发病率约为1/10000［1］。该病是个体由于缺乏内源性GnRH诱导的促黄体激素（LH）分泌脉冲所致的性腺发育障碍。患者的性腺储备功能正常，只是由于长期缺乏促性腺激素的兴奋而处于幼稚状态。近年来发现，该疾病为一种复杂的寡基因疾病，可为散发性（约70%）或家族性（约30%），其发病机制与GnRH神经元的分化、释放、作用过程中所涉及的任何基因突变有关［2］。由于病因并非单一，因此促性腺激素缺乏程度亦呈现不均一性。有学者对IHH按性征发育不足的严重程度予以分类：无任何性发育证据的患者为完全性IHH，有部分青春期性征发育证据的患者为不完全性IHH［3］。本组22例以青春期第二性征不发育或发育欠佳、婚后不育、ED等就诊，16例考虑为不完全性IHH，6例考虑为完全性IHH。对于男性IHH治疗的主要目标在于提高患者生育能力，改善睾酮缺乏相关症状及生存质量。

IHH患者在青春期前如无小阴茎、隐睾或其他器官或躯体异常，难以发现，大多数是因为到了青春期年龄无性发育而求医。本组患者1例以“双侧隐睾”就诊，3例以“青春期后第二性征仍不发育”就诊而发现IHH。对于隐睾症的治疗，目前较为公认的最佳手术治疗时间为2岁前。对于活动性睾丸，尤其是双侧，应用HCG进行治疗可以较为有效地诱导睾丸下降。HCG可以增加血清睾酮及睾丸体积，对于IHH引起的小阴茎也有促进阴茎生长作用［4］。对于青春期患者，治疗主要目的应是补充雄激素以诱发并维持男性第二性征发育。因而，睾酮替代疗法为该阶段的主要治疗方式。睾酮替代要遵循“循序渐进”的原则，每半年1次逐步增加睾酮剂量，一方面注意观察其第二性征启动或发育情况，另一方面注意性激素及骨龄监测，防止骨骺过早闭合而影响最终身高。一般约1年后增量至成人常规剂量，持续3～4年。本组4例患者应用十一酸睾酮替代治疗获得较好疗效。

对于成年患者，“婚后不育”是主要的就诊原因，同时常伴有第二性征发育欠佳。因此主要治疗目的是改善或者获得正常的生育能力，并维持男性第二性征。正常情况下，精子的发育及成熟有赖于促性腺激素释放激素（LHRH）、LH、FSH和T的共同作用。IHH引起下丘脑-垂体-睾丸轴功能低下而出现生精功能障碍，应用激素或其类似物进行治疗可以改善该内分泌轴，从而促进精子发生及成熟。治疗方案：GnRH脉冲治疗、促性腺激素治疗、辅助生育技术。由于GnRH治疗仅适用于无垂体疾病的IHH患者，且在使用上有诸多不便，临床上未广泛推广。HCG作用以LH为主，可刺激睾丸间质细胞产生睾酮。HMG兼有1：1的FSH及LH作用，同时可促进睾丸生精和分泌雄激素。故单用HCG或联合雄激素治疗尽管可以改善第二性征，但难以使精子恢复正常。作者采用HCG、HMG及雄激素三联治疗IHH引起的生精功能障碍取得了较满意效果。HCG加用雄激素可快速诱导第二性征发育，使睾丸局部睾酮达到一定浓度，联合HMG后可以促进睾丸生精功能恢复。对于经过上述治疗，精液分析虽已基本正常或仍是少弱精子不能自然生育的患者，可使用辅助生育技术。本组4例单用HCG疗效欠佳，其中1例改为三联治疗及另外11例应用三联治疗均明显改善了精液质量，4例自然怀孕并已生育；另5例精液分析基本正常，其中2例行人工授精后成功受孕；还有3例精液分析提示中度少弱精子症，予行ICSI治疗后2例成功怀孕。

对仅需改善ED症状的患者，补充足够剂量雄激素以维持其正常的性功能及改善第二性征即可。可予十一酸睾酮口服或长效睾酮针肌注，必要时予PDE5抑制剂。另外，IHH患者常存在不同程度的人格或心理障碍，影响其诊治的依从性及社交，需予心理干预或药物治疗。本组15例经90项症状自评量表测试，均有不同程度抑郁或焦虑症状，予治疗后改善。

总之，男性IHH应根据其不同的治疗目的而选用不同的治疗方案，遵循个体化治疗原则，以达到最佳疗效。新近，Pitteloud等［5］研究发现大约10%的IHH患者在终止治疗后，其下丘脑-垂体-性腺轴功能可恢复正常。提示IHH患者可能不一定需终生激素替代治疗，但尚需进一步研究证实。

1 郭应禄，胡礼泉.男科学.北京：人民卫生出版社，2004.1389～1398.

2 乔杰主编.生殖医学临床诊疗常规.北京：人民军医电子出版社，2013.120～121.

3 Dode C，Hardelin JP.Kallmann syndrome.Eur J Hum Genet，2009，17（2）：139～146.

4 Kim SO，Ryu KH，Hwang IS，et al. Penile growth in respong to human chorionic gonadotropin treatment in patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Chonnam Med J，2011，47：39～42.

5 Pitteloud N，Durrani S，Raivio T，et al.Complex genetics in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.Front Horm Res，2010，39（39）：142～53.

323000 浙江省丽水市人民医院泌尿外科