早发型妊娠期肝内胆汁淤积症生化水平及围生结局分析

方巧兰　刘小媚　应杏芳

早发型妊娠期肝内胆汁淤积症生化水平及围生结局分析

方巧兰刘小媚应杏芳

目的 探讨早发型妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者的临床生化水平及围生结局。方法 回顾分析2010年1月至2014年12月的单胎无其他合并症且资料完整的247例ICP患者的临床资料。结果 早发型ICP组患者血清总胆汁酸（TBA）和总胆红素（TBIL）水平分别为（40±10）μmol/L和（34±11）μmol/L，显著高于晚发型ICP组患者的（32±9）μmol/L和（15±9）μmol/L，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。早发型ICP组患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平分别为（164±58）U/L和（135±46）U/L，晚发型ICP组患者分别为（138±61）U/L和（136±52）U/L，两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。早发型ICP组患者胎儿窘迫及新生儿窒息发生率分别为31.6%、15.8%，均高于晚发型ICP组的9.6%、5.7%，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。早发型ICP组死胎率为5.3%，晚发型ICP组死胎率为1.0%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。早发型ICP组早产率（36.8%）、重度 ICP 发生率（63.2%）和剖宫产率（92.1%）均高于晚发型ICP组（15.3%、24.9%、78.0%），两组分别比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 早发型ICP患者病程时间长，血清TBA及TBIL水平较高，早产、胎儿窘迫和新生儿窒息等不良围生结局发生率较高，临床上需极其重视。

妊娠期肝内胆汁淤积症 早发型 妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠期特有的疾病，以妊娠中晚期常见，可导致早产、胎儿窘迫，甚至胎死宫内。目前较少国外文献报道起病于28周前的ICP病例［1，2］，且提出早发型ICP这一概念，认为对ICP者进行分层诊疗是必要的，但早发型ICP患者是否类似于早发型子痫前期者存在不同的临床特点，导致围生结局存在差异，尚无大样本对照研究。因此，本资料对妊娠28周前发病的ICP患者的临床资料进行回顾性分析，探讨其发病的生化指标及围生结局，为早发型 ICP的诊治提供依据。

1　临床资料

1.1一般资料 2010年1月至2014年12月本院产科分娩总数为33012例，其中确诊ICP患者657例（1.99%）。选择单胎妊娠，无病毒性肝炎、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等合并症，资料完整的ICP患者247例为观察对象，患者年龄18～45岁，平均年龄（27.5±5.3）岁。经产妇29例（11.7%）。其中，前次妊娠有ICP病史者9例（31.0%），最早出现皮肤瘙痒者为孕8+周。按照ICP发病孕周不同，分为早发ICP组（妊娠＜ 28周，38例），晚发型ICP组（妊娠≥28周，209例）。

1.2诊断标准 （1）ICP的诊断：参照妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南中的诊断标准，除外皮肤病引起的瘙痒和其他疾病引起的肝功能异常。（2）ICP的分度标准：参照中华医学会妇产科学分会产科学组制定的妊娠期肝内胆汁淤积症诊治指南诊断标准：①轻度ICP：生化指标：血清总胆汁酸（TBA）10～39μmol/L，甘胆酸（CG）10.75～43.00μmol/L，总胆红素（TBIL）＜21μmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）＜200U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）＜200U/L；临床症状：以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。②重度ICP：生化指标：TBA≥40μmol/L，CG≥43μmol/L，TBIL≥21μmol/L，ALT≥200U/L，AST≥200U/L；临床症状以皮肤瘙痒为主，伴有其他症状；或复发性ICP、曾因ICP致围生儿死亡。（3）胎儿窘迫的诊断：参考2005年美国妇产科医师学会（ACOG）诊断标准：①羊水胎粪污染Ⅱ～Ⅲ度。②宫缩间歇期听诊≥2次，胎心率＞160次或＜120次。③电子胎心监测出现晚期减速、频发变异减速；NST基线异常、变异减少或消失，无应激试验为无反应型。④胎动＜3次/h，或较原来的胎动次数增加1/2或减少1/2。⑤胎儿头皮血pH值降低。达到以上任何1项即可诊断胎儿窘迫。（4）新生儿窒息的诊断：新生儿Apgar评分≤7分。

1.3临床治疗 对确诊的ICP患者予降胆汁酸，改善胎盘功能、肝功能，减轻瘙痒的处理，适时促胎肺成熟，同时加强母胎监护。必要时予维生素K预防产后出血。适时终止妊娠。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前血生化比较 见表1。

表1　两组ICP患者治疗前血生化比较（±s）

表1　两组ICP患者治疗前血生化比较（±s）

注：与晚发型ICP组比较，*P＜0.05

ICP组别nTBA（μmol/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）早发型3840±10*34±11*164±58135±46晚发型20932±915±9138±61136±52

2.2两组患者胎儿窘迫及不良妊娠比较 见表2。

表2　两组ICP患者胎儿窘迫及不良妊娠比较［n（%）］

2.3两组患者围生结局比较 见表3。

表3　两组ICP患者围生结局比较［n（%）］

3　讨论

前期研究发现发病早于28周的ICP患者通常病情更重，不良妊娠结局发生率更高。故早发型ICP概念的提出，旨在引起产科医师对于此部分孕妇的高度重视，从而改善ICP患者的围生儿结局。

ICP发病主要与高胆汁酸盐淤积、胎盘绒毛间隙、高胆汁酸血症和高胆汁酸羊水有关，临床上常以TBA和TBIL水平作为ICP诊断的常用标准。本资料结果显示，早发型ICP患者治疗前TBA和TBIL水平明显高于晚发型ICP，但两组ALT和AST水平差异无统计学意义（P＞0.05），分析其原因可能为ICP患者的病理变化主要为高浓度胆汁酸淤积，而肝细胞损害为次要，肝酶水平变化与胆汁酸及胆红素变化并不同步，周兰等学者也得出同一结论［3］。此外，早发型重度ICP患者发生率明显高于晚发型ICP，这也与早发型ICP患者围生儿不良妊娠结局发生率较高相符合。有学者提出同早发型子痫前期患者一样，早发型ICP一经诊断均应按照重度ICP进行诊疗。故周兰等提出早发型ICP发现后，应更密切监测病情［3］，但发病孕周对于血清生化指标的影响值得进一步研究。

ICP患者的胎儿窘迫和宫内死亡机制尚不明确，其原因可能如下：（1）绒毛合体结节增多、血管合体膜增厚、绒毛水肿以及高浓度胆汁酸盐淤积致使绒毛间腔狭窄。（2）高胆汁酸血症和高胆汁酸羊水刺激胎盘绒毛表面血管及脐血管痉挛，血管阻力增加，导致胎儿循环血流量及氧交换下降。（3）淤积的胆汁酸和胆红素通过细胞毒性作用破坏细胞膜，损害胎儿脏器。以上病理变化发生越早，胆汁淤积越严重，胎儿长时间经受胆汁酸和胆红素的毒性作用，不良围生结局的发生率明显增加。本资料发现早发型ICP患者发生胎儿窘迫、新生儿窒息、死胎率均高于晚发型ICP，其中两组间胎儿窘迫及新生儿窒息的差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05），而死胎发生率无明显差异，可能与样本量较少有关。

既往文献报道ICP患者的早产率19%～60%［1，2］。本资料中早产儿发生率为18.6%（46/247），其中早发型ICP患者早产发生率高于晚发型，分析原因可能与以下相关：（1）当胆汁酸浓度增加时，缩宫素受体表达增加，从而对缩宫素的敏感性增加，引起子宫收缩，且两者呈现一定的浓度相关性；而早发型ICP患者由于早期未重视，发现时胆汁酸浓度常已明显高于晚发型 ICP 患者，故更易发生自发性早产［4］。（2）早发型ICP的病程较长，为避免胆汁酸对胎儿积累毒性，通常选择适时剖宫产术终止妊娠，从而导致治疗性早产增多和剖宫产率增高［3］。但早发型ICP患者期待治疗时间多久尚无大样本研究，还需进一步临床实践得知。在此基础上，贾小燕等［5］提出以TBA水平对早发型ICP进行分度，对于重度ICP者确定胎儿成熟后，应提前终止妊娠，避免胎死宫内的发生。

ICP的处理应采取个体化原则，综合孕周、血生化指标、母胎监护、其他产科并发症和新生儿救治水平等因素，考虑终止妊娠时间及方式。结合作者经验，对于早发型ICP患者给予优思弗、思美泰、中药等联合治疗，其疗效较晚发型患者欠佳，故终止妊娠时机较晚发型患者提前。周兰等提出对于早发型ICP 患者，经治疗无改善甚至有加重趋势时，在妊娠34周以后，估计胎儿肺成熟时可考虑终止妊娠；当高度怀疑胎儿窘迫或胎死宫内风险较高时，估计胎儿能存活应及时终止妊娠，其分娩方式以剖宫产为宜［3］。

1 Smolarczyk R， Grymowicz M， Sienko J， et al. Successful perinatal outcome in an early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy with extremely high serum hepatic function tests. Gynecol Endocrinol， 2009，25（7）： 475～476.

2 Chao TT， Sheffield JS. Primary dermatologic findings with early-on set intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol， 2011， 117（2 Pt 2）： 456～458.

3 周兰，漆洪波，罗欣.早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床生化特点及围生结局分析. 中华妇产科杂志， 2013， 48（1）： 20～24.

4 Germain AM， Kato S， Carvajal JA， et al. Bile acids increase response and expression of human myomatrial oxytocin receptor.Am J Obstet Gynecol， 2003， 189（2）：577～582.

5 贾小燕，漆洪波，罗欣.早发型妊娠期肝内胆汁淤积症血清总胆汁酸水平与围生儿结局的关系.中国实用妇科与产科杂志，2013，29（6）：464～467.

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