英夫利西单抗对克罗恩病的疗效和安全性的临床研究

俞 星 王承党* 范 华 刘 霞

（福建医科大学附属第一医院消化内科，福建医科大学消化系疾病研究室，福建 福州 350005）

英夫利西单抗对克罗恩病的疗效和安全性的临床研究

俞 星 王承党* 范 华 刘 霞

（福建医科大学附属第一医院消化内科，福建医科大学消化系疾病研究室，福建 福州 350005）

目的 探讨英夫利西单抗对克罗恩病的疗效和安全性。方法 回顾性分析2013年5月至2015年3月于福建医科大学附属第一医院使用英夫利西治疗13例克罗恩病患者的临床和内镜资料，观察治疗第14周、随访终点的BEST-CDAI评分、CRP、ESR、ALB、SES-CD评分，并记录不良反应。结果 研究对象男7例，女6例，平均年龄（26.46±12.45）岁，中位病程2.5年；治疗第14周，13例患者的CDAI评分、CRP、ESR均下降，ALB升高，差异有统计学意义（P＜0.05），所有患者获得临床缓解（100%）；随访终点，13例患者的CDAI评分下降，ALB升高，差异有统计学意义（P＜0.05），维持缓解率达90%。8例患者IFX治疗后复查肠镜，5例（62.5%）患者SES-CD下降≥1分，其中2例（25%）达到黏膜完全愈合。不良反应发生率约3.3%，主要包括过敏和感染。结论 IFX对克罗恩病患者的治疗是有效、安全的。

英夫利西；克罗恩病；疗效；安全性

克罗恩病（Crohn's disease，CD）属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），是一种病因尚不明确的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，多见于中青年，未经治疗或治疗失反应的主要临床结局是腹部肿块、瘘管形成、肠梗阻、营养不良等［1-2］，多数需手术干预［3］。生物制剂如TNF-α单克隆抗体可以通过抑制TNF-α阻断炎性反应，促进CD的黏膜愈合，国外已广泛用于CD的临床［4-6］。在国内，由于对英夫利昔单克隆抗体（IFX）昂贵的价格、有效性和安全性存在较大的差异和顾虑，使其临床应用受到限制。为此，本研究对13例采用IFX治疗CD的患者进行观察研究。

1　对象与方法

1.1研究对象：根据临床表现、内镜学、小肠MRI或CT平扫+增强、血液学指标（包括免疫学指标）、病理（部分患者）等，参照“中华医学会消化病学分会对炎症性肠病诊治规范的共识意见”［2］进行诊断。

1.2治疗方案：入院后详细而完整的检查，明确诊断、部位、活动度、并发症、肠外表现和伴发病等。用药前排除禁忌证，相关检查包括血常规、肝肾功能、结核感染T细胞、TORCH、HIV、TRUST、乙型肝炎和丙型肝炎病毒标志物、肿瘤标志物（包括AFP、CEA、CA125、CA19-9）、肺部CT平扫、心脏彩超等，排除妊娠。

IFX 5 mg/kg静滴，第0、2、6周分别用药1次，随后每8周静滴1次。用药前静脉推注地塞米松5 mg，期间专人监护及护理，内容主要包括：①给药速度（滴速）：0～15 min 10 mL/h，15～30 min 20 mL/h，30～45 min 40 mL/h，45～60 min 80 mL/h，60～90 min 150 mL/h，90 min～输液结束 250 mL/h；②生命体征观察：0～60 min 每15 min记录生命体征，60 min～输液结束后30 min 每30 min记录生命体征；③不良反应观察。

联合用药情况：5-氨基水杨酸制剂（艾迪莎）7例；硫唑嘌呤5例；激素8例（其中激素依赖1例）。

表1　IFX治疗前和治疗第14周的比较

表2　IFX治疗前和随访终点的比较

1.3疗效评定：每次使用IFX都进行治疗疗效评价，评价指标包括：①克罗恩病活动指数（BEST-CDAI）［2］；②疾病活动的血液学指标：CRP、ESR；③营养指标：ALB；④简化的CD内镜下评分（simple endoscopic score for CD，SES-CD）［3］。CDAI＜150分为疾病缓解，CDAI≥150分为疾病活动。SES-CD评分下降≥1分判定为治疗有效，SES-CD评分为0判定为黏膜完全愈合。

1.4观察不良反应，及时记录及处理。

1.5统计学方法：应用SPSS19.0软件分析，计量资料符合正态分布用均数±标准差（）表示，差异性比较采用t检验；不符合正态分布，用中位数M（下四分位数QL，上四分位数QU），差异性比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结 果

2.1一般资料：2013年5月至2015年3月于福建医科大学附属第一医院住院使用IFX的CD患者15例，其中临床资料完整、至少3次的13例患者纳入分析。其中，1例患者在第二次使用IFX后出现结核活动，1例患者在第一次使用IFX后出现腹腔感染加重，予停药。

13例CD患者，男7例，女6例，年龄14～56岁，平均年龄（26.46± 12.45）岁，病程0.5～7.5年，中位病程2.5年；5例（38.5%）有肠道手术病史。蒙特利尔分型情况：①发病年龄：≤16岁（A1）5例，16～40岁（A2）7例，＞40岁（A3）1例；②病变部位：回肠末段（L1）1例，结肠（L2）1例，回结肠（L3）11例，其中L3合并上消化道（L4）1例；③疾病行为：无狭窄无穿透（B1）6例，狭窄型（B2）6例，穿透型（B3）1例，其中合并肛周病变（P）4例。用药前CDAI评分≥150的9例，CDAI评分＜150的4例，其SES-CD评分分别为4分、9.6分、7.2分、4分。

2.2疗效分析：IFX用药3次3例，4～6次5例，7～12次5例。随访时间3～22个月，中位随访时间12个月。

2.2.1第14周时效果评价：与IFX治疗前比较，13例患者的CDAI评分、CRP、ESR均下降，ALB升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。9例IFX治疗前CDAI＞150分患者治疗第14周时CDAI评分均≤150分，即均进入临床缓解期（表1）。

2.2.2总的疗效评价（末次随访时）：与IFX治疗前比较，13例患者的CDAI评分下降，ALB升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；CRP、ESR的变化虽无统计学意义（P＞0.05），但较治疗前亦有一定程度的下降（表2）。IFX用药大于3次的共10例，第三次用药结束均处于临床缓解期，后续的维持治疗中，其中9例维持缓解成功，维持缓解率达90%，1例在第12次使用英夫利西时病情复发，疾病再次活动（CDAI≥150）。

2.2.3黏膜愈合情况：8例有完整的治疗前后肠镜资料，5例治疗有效，即SES-CD评分下降≥1分（62.5%），其中2例达到黏膜完全愈合（25%）。

2.3不良反应：15例患者共输注英夫利西92次，主要发生的不良反应为过敏和感染（包括细菌和结核），不良反应发生率约3.3%（3/92）。

1例第三次使用IFX时发生过敏性休克，表现为呼吸困难，口唇发绀，血压下降，予停药、补液、扩容、抗休克、肾上腺素及地塞米松等处理后症状快速缓解；1例治疗前查肺部CT平扫示左肺下叶小结节灶，结核感染T细胞265 pg/mL（正常值0～14 pg/mL），但结核分枝杆菌抗体阴性，无结核活动证据，第二次使用IFX后出现重症结核，予停药、积极抗结核治疗，病情得到控制；1例患者为复杂型、难治性CD合并肠皮瘘，IFX治疗前合并腹腔脓肿，但无发热、畏冷等急性感染症状，血象正常，由于该患者对免疫抑制剂、沙利度胺等治疗失应答，与患者充分沟通后使用IFX，后出现感染加重，经停药、积极抗感染及营养支持等治疗，感染控制。

3　讨 论

作为临床上首个正式应用于CD治疗的生物制剂，国内外大量临床观察显示IFX能诱导并维持活动性CD缓解，甚至获得黏膜愈合［6-9］。本研究中，IFX治疗后（第14周、随访终点）患者CDAI评分下降，ALB升高，CRP、ESR有所下降，诱导缓解率高达100%，维持缓解率达90%，且黏膜愈合率较高，疾病活动受到控制，营养状况适当改善，部分（25%）获得内镜下愈合，提示IFX治疗有效。本研究中IFX治疗的患者平均年龄为（26.46±12.45）岁，A1和A2型占92.3%（12/13），中位病程2.5年，提示年轻患者、病程早期应用IFX治疗的疗效可能更佳［10-11］。

IFX对CD治疗的疗效是获得肯定的，在国内，由于其安全性问题，使临床推广受到限制，提高安全性、减少不良反应显得尤为重要。IFX的不良反应包括急性输液反应、过敏反应、感染、药物性红斑狼疮、淋巴瘤及其他恶性肿瘤危险性增加等［12］。

本研究中，1例次出现过敏性休克，由于在静滴IFX过程中床边专人监护，及时发现及有效处理，并未产生更严重的后果。用药前对高危人群进行预防性抗过敏治疗（地塞米松5 mg）可以适当减少急性过敏反应的发生，用药期间专人监护及护理，严密监测生命体征，重点关注急性输液反应的发生，备好氧气、地塞米松、肾上腺素等抢救用药，需强调的是，急性输液反应（包括急性过敏反应）可能发生在治疗的每一个阶段，每一次用药都需要严密监护。另外2例患者分别出现结核活动和腹腔脓肿扩散，诱发重症感染，其用药前相应检查提示体内潜在感染灶，用药后诱发相应感染，用药过程中对其炎症指标及结核进行监控，及时发现，并积极治疗，病情得到控制。以上提示，IFX用药前全面的评估和筛查以及用药过程中严密监控的重要性。一方面，用药前需进行充分的评估，完善相关检查排除禁忌证，若检查提示可能存在潜在感染灶，应尽量避免使用；另一方面，IFX治疗阶段必须动态监测其炎症指标、结核指标等，若相应指标提示感染可能，应尽量延缓用药或避免用药，一旦发生不良反应，尽早采取积极、有效的治疗措施以减少严重临床事件的发生。关于IFX的其他不良反应（如恶性肿瘤、药物性红斑狼疮等）还有待长期的随访和研究。

IFX对于克罗恩病患者的临床诱导缓解、维持缓解、炎症活动、黏膜愈合均有一定的疗效；年轻患者、病程早期应用IFX治疗的效果可能更佳；IFX治疗前、治疗期间充分的评估和监护，可以提高安全性，减少不良事件的发生。

［1］Floyd DN，Langham S，Severac HC，et al.The economic and quality-of-life burden of Crohn's disease in Europe and the United States，2000 to 2013： a systematic review［J］.Dig Dis Sci，2015，60（2）：299-312.

［2］胡品津，钱家鸣，吴开春，等.我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）［J］.内科理论与实践，2013，8（1）：61-75.

［3］Mayberry J，Lobo A，Ford A，et al.NICE clinical guideline （CG152）：the management of Crohn's disease in adults，children and young people［J］.Alimentary Pharmacol Ther， 2013， 37（2）：195-203.

［4］Van Deventer S.Review article： targeting TNFα as a key cytokine in the inflammatory processes of Crohn’s disease—the mechanisms of action of infliximab［J］.Alimentary Pharmacol Ther，1999，13（s4）：3-8.

［5］Sadowski DC，Bernstein CN，Bitton A，et al.Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guidelines： The use of tumour necrosis factor-alpha antagonist therapy in Crohn’s disease［J］.Canad J Gastroenterol，2009，23（3）：185.

［6］Rutella S，Fiorino G，Vetrano S，et al.Infliximab therapy inhibits inflammation-induced angiogenesis in the mucosa of patients with Crohn's disease［J］.Am J Gastroenterol，2011，106（4）：762-770.

［7］Miheller P，Lakatos PL，Horváth G，et al.Efficacy and safety of infliximab induction therapy in Crohn's Disease in Central Europe-a Hungarian nationwide observational study［J］.BMC Gastroenterol，2009，9（1）：66.

［8］朱维铭，左芦根，李毅，等.英夫利西单克隆抗体治疗克罗恩病的疗效分析［J］.中华消化杂志，2013，33（6）：411-412.

［9］Chaparro M，Martinez-Montiel P，Van Domselaar M，et al.Intensification of infliximab therapy in Crohn's disease：Efficacy and safety［J］.J Crohn's and Colitis，2012，6（1）：62-67.

［10］Jilani NZ，Akobeng AK.Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease： the CHARM trial［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2008，46（2）：226-227.

［11］Cottone M，Kohn A，Daperno M，et al.Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（1）：30-35.

［12］Sandhu A，Alameel T，Dale CH，et al.The safety and efficacy of antitumour necrosis factor-alpha therapy for inflammatory bowel disease in patients post liver transplantation： a case series［J］.Aliment Pharmacol Ther，2012，36（2）：159-165.

Clinical Study of Infliximab for Crohn's Disease on the Efficacy and Safety

YU Xing， WANG Cheng-dang*， FAN Hua， LIU Xia
（Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Fujian Medical University Digestive Diseases Research Center， Fuzhou 350005， China）

Objective To analyze efficacy and safety of Infliximab（IFX） on Crohn's disease（CD）. Methods From May 2013 to March 2015， the clinical and endoscopic data of 13 CD patients with IFX treatment in the first affiliated hospital of Fujian medical university were retrospectively analyzed. Crohn's disease active index （CDAI）， C reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， albumin （ALB） and simple endoscopic score for Crohn's disease （SESCD） were investigated at week 14th after IFX injection and the end of follow-up of this study. Adverse reaction was evaluated. Results Thirteen patients （7 male， 6 female） with the average age of （26.46±12.45） years and the mean disease course of 2.5 years were included in the analysis. At week 14th， the levels of the scores of CDAI， CRP and ESR all decreased significantly， and the level of ALB increased significantly compared with the before the treatment（P＜0.05）. All patients achieved clinical remission and the remission rate was 100%. By the end of follow-up， the level of the scores of CDAI decreased significantly and the level of ALB increased significantly （P＜0.05）. The rate of maintain remission was 90%. Eight patients were reviewed by colonoscopic examination after IFX treatment. Five patients （62.5%） decreased the scores of SES-CD and two patients （25%） attained mucosal healing. The rate of adverse events was about 3.3%， including hypersensitirity reaction and infective. Conclusion IFX has good curative effects and safety in the treatment of CD.

Infliximab； Crohn's disease； Efficacy； Safety

R574

B

1671-8194（2015）26-0010-03

E-mail： wangcdhl@sina.com