质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板作用的影响

杨玉仙，邓舜天

（1.重庆市大渡口区茄子溪街道社区卫生服务中心，重庆400082；2.重庆市中医院，重庆400011）

质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板作用的影响

杨玉仙1，邓舜天2

（1.重庆市大渡口区茄子溪街道社区卫生服务中心，重庆400082；2.重庆市中医院，重庆400011）

目的探讨以兰索拉唑和雷贝拉唑为代表的质子泵抑制剂（PPI）对氯吡格雷抗血小板作用的影响。方法将67例急性冠脉综合征（ACS）或行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者随机分为兰索拉唑组（33例）、雷贝拉唑组（34例），按标准治疗方案，均给予氯吡格雷和阿司匹林，分别给予兰索拉唑30mg/d、雷贝拉唑10mg/d，给药14 d。以二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板聚集，分别测定给予PPI前后最大血小板凝集率（MPA）。结果两组患者平均MPA，PPI治疗前无显著性差异（P＞0.05），给予PPI14 d后则显著增加（P＜0.05），而两组之间并无显著性差异（P＞0.05）。结论兰索拉唑与雷贝拉唑可在一定程度上干扰氯吡格雷的抗血小板作用，且干扰程度大致相当。关键词：兰索拉唑；雷贝拉唑；氯吡格雷；最大血小板凝集率

阿司匹林联用氯吡格雷已逐渐成为多种心血管疾病的标准治疗方案［1］。考虑到抗血小板药物所固有的消化道不良反应，通常在抗血小板治疗的同时给予质子泵抑制剂（PPI），以减少其胃肠道溃疡出血的风险［2］。氯吡格雷是一种前体药，主要通过细胞色素P450酶（CYP2C19，CYP3A4）代谢形成有活性的代谢产物。而PPI也是通过细胞色素P450酶代谢［3］。故从理论上讲，为降低抗血小板治疗带来的胃肠道出血风险而常规给予PPI，可能会降低抗血小板药物的效果。Gilard等［4］对氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用进行了随机对照研究，发现奥美拉唑能显著降低氯吡格雷的抗血小板作用。但不同的PPI具有不同的药代动力学特征，故PPI与氯吡格雷的相互作用也可能不尽相同。本研究中对比了兰索拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响，供临床用药参考，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取医院2013年至2014年收治的急性冠脉综合征（ACS）或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者67例。纳入标准：诊断符合《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》中ACS的诊断标准［5］；能于医院门诊定期随访；ACS患者接受氯吡格雷75 mg/d治疗6 d以上，PCI患者术前氯吡格雷负荷剂量300 mg，所有患者均接受阿司匹林100～325 mg/d治疗7 d以上。排除标准：近期使用或正在使用华法林、血小板糖蛋白抑制剂、溶栓药物；鼻饲管插管；存在高出血风险、活动性消化道溃疡；丙氨酸氨基转移酶或天门冬酸氨基转移酶高于正常值上限3倍；正在使用细胞色素P450酶系CYP2C19抑制剂（如PPI、草酸艾司西酞普兰）、CYP3A4抑制剂或诱导剂（如红霉素、酮康唑、利福平）；血小板计数小于100×109/L；血清肌酐大于1.5mg/dL；妊娠；未能规律随访、服药剂量不明确；使用除阿司匹林、氯吡格雷以外的其他抗血小板、抗凝药物。将符合上述条件的患者67例随机分为兰索拉唑组（L组）33例和雷贝拉唑组（R组）34例。两组患者的年龄、性别、既往病史等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.2方法

PCI患者接受氯吡格雷300mg负荷剂量后24 h、ACS患者于接受氯吡格雷75 mg/d治疗6 d后测定基线血小板功能。随后，L组患者给予兰索拉唑肠溶片（江苏康缘药业股份有限公司，国药准字H20067606，规格为每片15mg）30mg，R组患者给予雷贝拉唑钠肠溶片（商品名瑞波特，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20020330，规格为每片10mg）10mg，均每日1次，于餐前半小时给药，给药时间大于14 d。氯吡格雷、阿司匹林则于餐后1 h服用。

表1　两组患者一般资料比较

1.3观察指标与测定方法

观察指标为血小板聚集率，分别于1.2项下各时间点检测基线水平，并于给予PPI14d后再次测定。采用光学血小板聚集（OPA）法［6］。分别于指定时间取静脉血6mL，加入3.2%的柠檬酸钠，于3 h内测定。取新鲜血样，以1000 r/min的转速离心10min，提取富含血小板血浆（PRP），室温保存；将剩余血样以3 500 r/min的转速离心10 min，提取乏血小板血浆（PPP）；以PPP作为空白对照，以20μmol/L的二磷酸腺苷（ADP）为凝集诱导剂，进行血小板聚集试验，采用PACKS-4型四通道血小板凝集仪（美国Helena公司）进行测定。以最大血小板聚集率（MPA）偏离基线水平的百分比评价血小板聚集状况。氯吡格雷抵抗定义为：治疗14 d后，ADP诱导MPA偏离基线水平的百分比大于50%，或者大于70%。

1.4统计学处理

2　结果

结果见表2和表3。可见，两组患者的平均MPA治疗前无显著性差异（P=0.326），经过14 d的PPI预防治疗后均明显增加，但两组间的增幅无显著性差异（P＞0.05）。经过14 d的PPI预防治疗，以MPA＞50%定义为氯吡格雷抵抗时，两组氯吡格雷抵抗患者比例治疗前后有显著性差异（P＜0.05），以MPA＞70%定义为氯吡格雷抵抗时，两组氯吡格雷抵抗患者比例虽有一定程度的增高，但无显著性差异（P＞0.05）。

表2　两组患者平均MPA比较（±s，%）

表2　两组患者平均MPA比较（±s，%）

时间治疗前治疗后P L组（n=33）41.52±17.89 57.38±21.40＜0.05 R组（n=34）36.59±20.01 49.01±19.23＜0.05 P＞0.05（0.326）＞0.05

表3　两组出现氯吡格雷抵抗的患者情况比较［例（%）］

3　讨论

氯吡格雷作为无药理活性的前体药物，在主要包括CYP3A4及CYP2C19等细胞色素P450酶系的作用下转化成活性物质，与血小板表面受体不可逆性结合，抑制纤维蛋白原与血小板，从而抑制血小板的聚集［7］。包括兰索拉唑、雷贝拉唑在内的PPI，均通过CYP2C19代谢，可能会与氯吡格雷竞争同一结合位点，影响氯吡格雷的活化［8］，从而导致氯吡格雷抗血小板作用的减弱。本研究结果显示，作为PPI，无论是兰索拉唑还是雷贝拉唑，均会在一定程度上干扰氯吡格雷的抗血小板作用，这与Gilard等［4］的研究结果一致。

PPI对CYP2C19的抑制作用强度大小为：兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞泮托拉唑，但雷贝拉唑的硫醚代谢产物对CYP2C19的抑制作用强大［9-10］。因此推测，雷贝拉唑与兰索拉唑对氯吡格雷活化的影响相当，且均能显著影响氯吡格雷的抗血小板作用。同时，由于氯吡格雷的活化途径除CYP2C19外，尚有CYP3A4等其他细胞色素P450酶，单一途径抑制程度的不同，不足以导致对氯吡格雷活化影响的巨大差异。本研究结果显示，两组患者的平均MPA在治疗前和治疗后均无显著性差异，说明兰索拉唑与雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的干扰程度大致相当。

综上所述，考虑到氯吡格雷与PPI的半衰期相似，可考虑错时服用2种药物，减少相互竞争位点，从而最大程度地降低相互影响。此外，应用包括H2受体抑制剂在内的不与细胞色素P450酶相互作用的抑酸剂，也是替代方案之一。

［1］中华医学会心血管病学分会.抗血小板治疗中国专家共识［J］.中华心血管病杂志，2013，41（3）：183-192.

［2］孙沂，樊宏伟，张振玉.氯吡格雷对胃肠道的损害及其防治［J］.世界华人消化杂志，2009，17（18）：1 849-1 854.

［3］Brandt J，Close S，Iturria S，etal.Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect thepharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrelbutnotprasugrel［J］.JThromb Haemost，2007，5（12）：2 429-2 436.

［4］Gilard M，Arnaud B，Cornily JC，et al.Influence of omeprazole on the antiplateletaction ofclopidogrelassociatedwith aspirin［J］.JAm CollCardiol，2008，51（3）：256-260.

［5］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2012，40（5）：353-367.

［6］Yi X，Zhou Q，Lin J，etal.Platelet response to aspirin in chinese stroke patients is independent of genetic polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C［J］.JAtheroscler Thromb，2013，20（1）：65-72.

［7］Kim KA，Park PW，Hong SJ，etal.The effectof CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel：a possible mechanism for clopidogrel resistance［J］.Clin Pharmacol Ther，2008，84（2）：236-242.

［8］蒋蔚茹，钟良.氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用［J］.上海医药，2013，35（21）：16-19.

［9］LiXQ，Andersson TB，Ahlström M，etal.Comparison of inhibitory effectsof the proton pump-inhibiting drugsomeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450 activities［J］. Drug Metab Dispos，2004，32（8）：821-827.

［10］Meyer UA.Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole，omeprazole and pantoprazole with other drugs［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，1996（Suppl1）：S21-S25.

Im pact of Proton Pum p Inhibitor on Antip latelet Effect of Clopidogrel

Yang Yuxian1，Deng Shuntian2
（1.Qiezixi Street Community Health Service Center of Dadukou District，Chongqing，China 400082；2.Chongqing Municipal Hospital of Traditional
Chinese Medicine，Chongqing，China 400011）

Objective To investigate the influence of lansoprazole and rabeprazole as representative of proton pump inhibitor（PPI）on antiplatelet effect of clopidgrel.M ethods Totally 67 patients with acute coronary syndrome（ACS）or undergoing elective percutaneous coronary intervention（PCI）were enrolled and randomly divided into the lansoprazole group（n=33）and the rabeprazole group（n=34）. The two groups were given clopidogrel and aspirin according to the standard therapeutical regimen.Lansoprazole 30 mg/d and rabeprazole 10 mg/d were respectively given for 14 d.Adenosine 5-diphosphate（ADP）was used to induce platelet aggregation.The maximal platelet aggregation（MPA）rate before and after PPI treatment were measured in the two groups.Results The mean MPA rate before PPI treatment had no statistically significant difference between the two groups（P＞0.05），but after 14 d PPI treatment in both groups it was significantly increased（P＜0.05），while the difference between the two groups had no statistical significance（P＞0.05）. Conclusion Both lansoprazole and rabeprazole interfere in the antiplatelet effect of clopidogrel to some extent and the interference degree of the two is approximately the same.

lansoprazole；rabeprazole；clopidogrel；maximal platelet aggregation rate

R969.2；R973+.2；R975+.6

A

1006-4931（2015）16-0037-02

杨玉仙（1977-），女，四川阆中人，大学本科，主治医师，（电话）023-89125199（电子信箱）214103758@qq.com；邓舜天（1977-），女，四川南充人，硕士研究生，主治医师，研究方向为心血管系统疾病的诊治及进展，（电子信箱）793827183@qq.com。

2015-02-05）