不同剂量秋水仙碱治疗急性痛风疗效的M eta分析

濮永杰，孔卫东，徐

（1.四川省医疗卫生技术咨询所，四川成都610000；2.四川省成都市药品食品检验研究院，四川成都610000；3.四川大学华西医院，四川成都610041）

不同剂量秋水仙碱治疗急性痛风疗效的M eta分析

濮永杰1，孔卫东2，徐3

（1.四川省医疗卫生技术咨询所，四川成都610000；2.四川省成都市药品食品检验研究院，四川成都610000；3.四川大学华西医院，四川成都610041）

目的系统评价不同剂量秋水仙碱治疗急性痛风的疗效及安全性。方法计算机检索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Wan-Fang Data，CNKI和VIP数据库，纳入秋水仙碱治疗急性痛风的随机对照试验（RCT），检索时间至2015年1月。由2位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用RevMan 5.2.9软件进行Meta分析。结果共纳入4个RCT 317例患者。Meta分析结果显示，与高剂量秋水仙碱相比，低剂量秋水仙碱在服药后原关节疼痛缓解［服药后24 h：RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；服药后32 h：RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］和疼痛评分减少不低于2分［服药后24 h：RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；服药后32 h：RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］差异无统计学意义，但能明显减少胃肠道反应［RR=2.95，95%CI（2.24，3.89），P＜0.001］。结论现有证据显示，低剂量秋水仙碱治疗急性痛风与高剂量疗效相同，但能减少胃肠道不良反应的发生。

秋水仙碱；急性痛风；剂量；系统评价；随机对照试验

痛风是由嘌呤代谢发生紊乱导致的疾病，临床表现为高尿酸血症、关节肿胀等，以及继发关节畸形、痛风石、痛风性急性关节炎反复发作，严重时可累及肾脏［1］，常用治疗药物包括非甾体抗炎药、秋水仙碱和别嘌醇等。2011年《原发性痛风诊断和治疗指南》中指出，秋水仙碱是治疗痛风急性期的有效药物，一般首剂1mg，以后每2 h 0.5mg，总剂量不超过6mg/d［2］。但秋水仙碱不良反应较多，主要有严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，以腹泻最常见；严重时可引起骨髓抑制、肝细胞损害、神经毒性等［3］。其不良反应与剂量相关，有研究推荐使用低剂量秋水仙碱以减少不良反应的发生。本研究中对不同剂量的秋水仙碱治疗急性痛风的随机对照试验（RCT）进行了系统评价，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏，语种限制为中文和英文；研究对象为痛风急性发作［2］患者；干预措施，试验组口服秋水仙碱1.5～1.8mg/d，对照组口服秋水仙碱4.8～6.0mg/d；结局指标包括，①服药后原关节疼痛缓解（24 h和32 h），②服药后原关节疼痛评分减少不低于2分，③胃肠道反应。排除标准：小于18岁或大于65岁及对秋水仙碱过敏；合并痛风性肾病、肾功能不全及肝、肾、心、脑和造血系统等严重原发性疾病和精神病；合并使用其他药物；无法提取数据的研究资料；综述摘要等。

1.2检索方法

计算机检索PubMed（1966年至2015年1月），The Cochrane Library（2015年第1期），EMbase（1980年至2015年1月），Wan-Fang Data（1998年至2015年1月），CNKI（1979年至2015年1月）和VIP（1989年至2015年1月）数据库。检索秋水仙碱治疗急性痛风的RCT，同时追溯纳入文献的参考文献，采用主题词结合关键词进行检索。中文检索词为痛风、急性痛风、秋水仙碱、剂量，英文检索词为colchicine，acute gout，gout，gouty，dose。

1.3文献筛选、资料提取与质量评价

由2位研究人员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入文献质量，若遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。资料提取内容：纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间；试验组和对照组的干预措施、用药剂量、疗程、样本量、结局指标等。文献质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具，评价纳入研究的偏倚风险。

1.4统计学处理

采用RevMan 5.2.9进行Meta分析。若为二分类资料，采用相对比（OR）及95%CI为效应分析统计量；若为连续性治疗，采用均数差（MD）及95%CI为效应分析统计量。采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，同时结合I2判断异质性大小。若各研究结果间不存在异质性（P＞0.1且I2＜50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在明显异质性（P≤0.1或I2≥50%），则首先分析异质性来源，对有明显临床异质性的，进行亚组分析或敏感性分析，对无明显临床异质性的谨慎采用随机效应模型进行Meta分析。

2　结果

2.1文献检索

初检出相关研究198篇，经初筛和复筛后，最终纳入4个 RCT［4-7］，共317例患者，文献检索流程和结果见图1。

图1　文献检索流程和结果

2.2纳入研究的基本特征与方法学质量评价

纳入研究的基本特征见表1。方法学质量评价结果见表2。

2.3M eta分析

临床有效率：2个RCT［4，6］（n=993）报告。固定效应模型分析结果显示，组间差异无统计学意义［服药后24 h，RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；服药后32 h，RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］。见图2。

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的方法学质量评价

关节疼痛评分：4个RCT［4-7］（n=317）报告了服药后24 h、3个RCT［4，6-7］（n=253）报告了服药后32 h关节疼痛评分减少不低于2分。固定效应模型分析结果显示，组间差异无统计学意义［服药后24 h，RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；服药后32 h，RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］。见图3。

胃肠道反应：4个RCT［4-7］（n=317）报告。固定效应模型分析结果显示，低剂量组发生率明显低于高剂量组［RR=2.95，95% CI（2.24，3.89），P＜0.001］。见图4。

3　讨论

秋水仙碱可通过抑制中性白细胞的趋化、黏附和吞噬［8］，减少单核细胞和中性粒细胞释放前列腺素和白三烯，从而抑制局部红肿热痛的炎性反应［9］。急性痛风发作初期常在24 h内给予足量的秋水仙碱，可缓解疼痛［10］。但其治疗剂量和中毒剂量相近，常发生腹泻、恶心、呕吐等不良反应而被迫停药，严重时可发生骨髓抑制、再生障碍性贫血等，使临床疗效降低。本研究发现，低剂量与高剂量秋水仙碱缓解疼痛差异无统计学意义，但不良反应发生率低剂量组明显低于高剂量组。目前，国际上的指南［11-13］中也推荐使用低剂量秋水仙碱治疗急性疼痛，以提高患者的耐受性和降低不良反应。

本研究的局限性在于，纳入研究仅1篇质量较高，余3篇质量均中等，未对其存在的偏倚进行描述及讨论；缺乏灰色文献（如专题讨论记录，未发表的资料等）；仅检索了中英文数据库，可能遗漏了其他语种的文献。

虽存在以上局限性，但本研究发现，低剂量的秋水仙碱与高剂量疗效相似，且能明显降低不良反应。

图2　高剂量组与低剂量组服药后原关节疼痛缓解率比较的Meta分析

图3　高剂量组与低剂量组服药后原关节疼痛评分不低于2分比较的Meta分析

图4　高剂量组与低剂量组胃肠道反应比较的Meta分析

［1］李育红，张清安，万文军.低剂量秋水仙碱联合双氯芬酸钠治疗痛风急性发作疗效观察［J］.药物流行病学杂志，2013，22（9）：469-471.

［2］中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南［J］.中华风湿病学杂志，2011，15（6）：410-413.

［3］牛文凯，邱泽武.秋水仙碱中毒的诊断与处理［J］.药物不良反应杂志，2006，8（5）：369-371.

［4］Terkeltaub RA，Furst DE，Bennett K，et al.High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare：Twenty-four-hour outcome of the firstmulticenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison colchicine study［J］.Arthritis and Rheumatism，2010，62（4）：1 060-1 068.

［5］陈军，马丽珍.不同剂量秋水仙碱治疗痛风急性发作的临床疗效对比［J］.中国生化药物杂志，2012，33（3）：303-304.

［6］杨君霞，刘琳，王向党.大剂量与小剂量秋水仙碱治疗急性痛风的比较［J］.中国医师进修杂志，2011，34（34）：50-54.

［7］李育红，张清安，万文军.秋水仙碱两种给药方案治疗痛风急性发作的临床观察［J］.中国药房，2013，24（28）：2 642-2 645.

［8］Terkeltaub RA，Furst DE，Digiacinto JL，et al.Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors［J］.Arthritis&Rheumatism，2011，63（8）：2 226-2 237.

［9］Morris I，Varughese G,Mattingly P，etal.秋水仙碱治疗急性痛风［J］.英国医学杂志：中文版，2004，7（2）：121-122.

［10］Mandell BF.Low-dose and high-dose colchicine have comparable efficacy in the treatment of acute gout，but high dose carries significantly greater risk of adverse effects［J］.Evidence-Based Medicine，2010，15（6）：170-171.

［11］Jordan KM，Cameron JS，Snaith M，et al.British society for rheumatology

and british health professional in rheumatology guidelines for themanagementof gout［J］.Rheumatology（Oxford），2007，46（8）：1 372-1 374.

［12］Khanna D，Fitzgerald JD，Khanna PP，et al.American college of rheumatology guidelines for management of gout.Part 2：Therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis［J］.Arthritis Care Res，2012，64（10）：1 447-1 461.

［13］Zhang W，Doherty M，Pascual E，et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part I：Diagnosis.Reportofa task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics（ESCISIT）［J］.Ann Rheum Dis，2006，65（10）：1 312-1 324.

M eta Analysis on Different Doses of Colchicine for Treating Acute Gout

Pu Yongjie1，Kong Weidong2，Xu Ting3
（1.Sichuan Provincial Consulting Institute for Medical and Health Technique，Chengdu，Sichuan，China 610000；2.Chengdu Municipal Inspection Insti
tute for Food and Drug，Chengdu，Sichuan，China 610000；3.West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，Sichuan，China 610041）

Objective To systematically review the effectiveness and safety of different doses of colchicine for treating acute gout.M ethods The databases of PubMed，Cochrane Library，EMbase，WanFang Data，CNKI and VIP were retrieved by computer for including the randomized controlled trials（RCT）on colchicine for treating acute gout.The retrieval time was until January 2015.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，and assessed the methodological quality of included RCT.Then the meta analysis was conducted by using RevMan 5.2.9 software.Results 4 RCT involving 317 patients were included.The meta analysis showed that compared with the high colchicine dose group，the low colchicine dose group had no statistical differences in the pain relief after medication［at 24 h after medication：RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；at 32 h after medication：RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］and the pain score reduction≥2 points［at 24 h after medication：RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；at 32 h after medication：RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］，but could alleviate the gastrointestinal tract reactions［RR=2.95，95%CI（2.24，3.89），P＜0.001］.Conclusion The existing evidences show that the low dose colchicine has the same efficacy to that of high dose colchicine and can reduce the gastrointestinal reactions for treating acute gout.

colchicine；acute gout；dose；meta analysis；randomized controlled trial

R195.1；R969.4；R971+.1

A

1006-4931（2015）16-0021-04

濮永杰，男，副主任药师，硕士研究生，研究方向为临床药学，（电子信箱）353885303@qq.com；徐王廷，博士研究生，主任药师，研究方向为临床药学和循证药学，本文通讯作者，（电子信箱）tingx2009@163.com。

2015-01-27；

2015-03-19）