他汀类药物药物临床应用的多效性

侯宝忠

【摘要】通过对兔血管平滑肌细胞的培养，发现了他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用；他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物，减少人内皮细胞组织因子，使凝血途径阻断，发现了他汀类药物抑制血栓形成的作用；他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵袭转移能力等作用，发现了他汀类药物对肿瘤疾病的作用。

【关键词】 他汀类药物；多效性

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0353-02

他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括修复受损内皮、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑塊、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。

一 他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用

TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。Corsini等发现，辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯（FPP）、GGPP预防，这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。研究还发现洛伐他汀可以使细胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上调细胞周期激酶抑制剂P27kipl，使细胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖。此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌细胞增生也有重要关系。他汀类药物可以EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖〔1〕。从而得出结论，他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用。

二 他汀类药物抑制血栓形成的作用

他汀类药物可以从以下3个方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系统及对纤溶系统的影响。

他汀类药物对血小板的作用主要通过降低体内TC水平，改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性。这些均与他汀类药物的降脂作用有关。近年来的研究显示，内皮衍生的NO除了调节血压、增加局部血流外，还能减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用度来抑制血小板的聚集，不依赖于血浆TC水平。范伯丽等〔2〕发现，阿托伐他汀能有效抑制胶原诱导的高脂血症患者的血小板聚集反应。他汀类除了抗血小板的作用以外，还通过影响凝血系统发挥抗血栓形成的功能。组织因子（TF）是表面结合蛋白，存在于巨噬细胞、内皮细胞和人AS斑块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物（TFPl）的抗衡。研究显示，他汀类药物可减少人类培养单核巨噬细胞（氟伐他汀和辛伐他汀）和内皮细胞（辛伐他汀）的TF表达，且表现为剂量相关性。而对血小板计数、体积无影响。他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物的表达，减少人内皮细胞组织因子的表达，使凝血途径阻断，也可以直接作用于凝血途径，使纤维蛋白原、凝血因子活性降低。同时他汀类药物可以影响单核细胞，使纤溶酶原激活物抑制剂（PAI1）合成减少，从而使纤维蛋白溶解和血栓分解。从而得出结论，他汀类药物抑制血栓形成的作用。

三 他汀类药物对肿瘤疾病的作用

GJIC的功能丧失或降低，使正常细胞的生长调控信号不能到达突变细胞，从而导致肿瘤的发生，而位于质膜上的连接子是GJIC的结构基本单位。研究发现，他汀类药物通过抑制细胞内Cho的合成，使质膜的构成比例发生变化，导致GJIC的连接子构象或功能发生变化，从而抑制了人乳腺癌细胞株MCF7细胞增殖〔3〕。Florio等研究发现，他汀类药物在抑制细胞增殖的同时，可能通过改变质膜脂质结构而影响质膜钙泵（PCMA）的功能，导致细胞内Ca2+浓度持续升高；提示Ca2+浓度升高及相关信号通路的变化可能参与他汀类药物对细胞增殖抑制的调控。MAPK激酶途径是与细胞增殖、分化密切相关的重要信号途径，其活性异常与肿瘤的发生密切相关。有研究表明，他汀类药物可以通过下调细胞外信号调节激酶EPK1/2、P38MAPK活性；并通过MAPK通路将信号导入细胞核内，诱导相关转录因子如T细胞因子（TCF）、转录激活因子2（ATF2）、鸟髓细胞瘤病毒癌基因（cMyc）、鸟肉瘤病毒癌基因（cJun）等磷酸化，调节与细胞生长分化有关基因的表达，从而抑制细胞增殖、诱导分化。研究发现，他汀类药物干预肿瘤细胞中，发挥凋亡作用的cyclin E，CDK2及cyclin D1的活性被抑制；而一些促进凋亡作用的分子如：bad，bax，Bak，甘露糖6磷酸（M6P）/胰岛素样生长因子Ⅱ（IGFⅡ）受体等的活性增强，从而诱导细胞发生凋亡。肿瘤的侵袭转移能力是恶性肿瘤的基本特征之一，临床上许多恶性肿瘤患者的死亡是由于肿瘤的转移引起的。Rho GTPases是Ras超家族小分子量G蛋白成员，已证实在肿瘤侵袭转移中扮演重要角色，参与细胞骨架重组、细胞周期进展、细胞间黏附、整联蛋白功能及基因的表达等。Rho GTPases被公认是他汀类药物的作用靶点。此外，Weis等证实他汀类药物能抑制VEGF的表达和血管的形成，降低肿瘤细胞的侵袭转移能力。Poynter等对1 953例临床确诊的结肠直肠癌患者及2 015例对照者进行他汀类药物干预并随访5年，结果发现，服用他汀类药物组可明显降低直肠癌发生的相对危险性，并在一定程度上抑制了肿瘤的发展。从而得出结论，他汀类药物对肿瘤疾病的作用.

总之，随着研究的进一步深入，他汀类药物发生作用的机制将进一步明确，在疾病方面的应用可能会进一步得到拓展，他汀类药物前景无限。我将继续研究，以期望能发现他汀类药物的更多作用，来解救更多被疾病所困扰的人。

参考文献

[1]黄泉跃，赵水平.他汀类药物的抗血栓作用〔J〕.医学临床研究，2004；21（1）：

[2]范伯丽，程 颖，房家智，等.阿托伐他汀对高脂血症患者血小板聚集反应的影响〔J〕.中国动脉硬化杂志，2003；11（5）

[3]周 永，糜漫天，朱俊东，等.洛伐他汀对MCF7细胞增殖分化功能及细胞间隙连接细胞通讯的影响〔J〕.癌症，2003；22（3）