糖尿病治疗中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用研究

贺惠美

【摘要】对于糖尿病来讲，其实临床较为常见的代谢性疾病，近年来有相关流行病学数据调查显示全球范围内约有4.1%的人口患有糖尿病，且糖尿病患者的发病数量仍在逐年增长，已对人民群众的生活质量和生命安全造成严重影响和威胁。因此临床迫切需要更加安全、有效的治疗药物。本文针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病患者治疗中的应用进行了研究，旨在能为糖尿病患者的临床治疗提供安全、有效的药物。

【关键词】组蛋白去乙酰化酶抑制剂；糖尿病；临床治疗；应用研究

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0256-01

组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是一类化合物的统称，具有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能，因此被称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。在临床应用中组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过增加人体细胞内组蛋白的乙酰化程度和提高p21等基因的表达水平，抑制肿瘤细胞的繁殖、促使肿瘤细胞分化和凋亡，因此被广泛应用于体部肿瘤患者的临床治疗[1]。近年来，有医学研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂可有效调节糖尿病患者免疫系统，改善患者代谢情况，具有降低糖尿病并发症发生率的作用，有望成为治疗糖尿病患者的新型药物。

1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类

組蛋白去乙酰化酶抑制剂通常可分为两大类，分别为NAD+-依赖性酶和Zn2+依赖性酶，Zn2+依赖性酶主要包括HDACsⅠ、HDACsⅡ、HDACsⅣ亚族，而NAD+-依赖性酶主要为HDACsⅢ亚族。根据化学结构式的不同可将组蛋白去乙酰化酶抑制剂分为6类，分别为短链脂肪酸类、氧肟酸类、环状四肽类、苯酰胺类、环氧酮类和杂化分子。

2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂与胰岛β细胞之间的相关性

2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂可促进胰岛β细胞分泌胰岛素

人体内的胰岛β细胞具有调节血糖水平、维持体内糖、脂和蛋白代谢的平衡等作用，有学者进行相关体外研究发现高浓度的葡萄糖可通过提高胰岛素基因启动子H4组蛋白的乙酰化程度，促进胰岛素基因转录。这一过程三种具有特殊性的转录因子的参与发挥了极为重要的作用，这三种转录因子分别为胰腺十二指肠同源盒-1、神经元分化因子1和V-maf肌肉筋膜纤维肉瘤的致癌因子。该研究结果说明这三种转录因子均与组蛋白乙酰化有关，具有促进胰岛β细胞分泌胰岛素和加快胰岛素基因表达的作用[2]。

2.2 胰岛β细胞可有效阻止炎性反应对胰岛β细胞的损伤

临床研究发现IL-1β、IFNγ和TNF-α等炎性细胞可影响糖尿病患者胰岛β细胞多个基因的表达，其中包括糖尿病患者胰岛β细胞的凋亡、细胞周期调节以及分化和代谢过程中的分子表达，继而对糖尿病患者的胰岛β细胞造成损伤。应用蛋白去乙酰化酶抑制剂干预后，在炎性细胞诱导下体外培养的胰岛β细胞的凋亡作用就会受到抑制，产生的抑凋亡蛋白就会对糖尿病患者的胰岛β细胞产生保护作用，使其不受炎性细胞因子毒性的损害。在对糖尿病动物模型的研究过程中发现，炎性细胞的反应作用可对糖尿病患者移植胰岛β细胞的存活产生阻碍作用。因此临床治疗认为抑制糖尿病患者的炎性反应是治疗糖尿病患者首先应突破的环节。

3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂与外周组织胰岛素抵抗之间的相关性

临床研究发现当人体内一个或多个胰岛素转导通路同时发生障碍时，就会导致人体发生胰岛素抵抗，继而导致人体出现1型糖尿病和2型糖尿病的相关临床症状。临床研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病患者外周组织中具有减弱外周组织胰岛素抵抗和增强胰岛素敏感性的作用。

4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在全身免疫调节中的作用

在1型糖尿病患者发病的过程中，炎症性细胞和免疫活性细胞进入患者胰腺后会产生许多促炎症细胞因子，这些促炎症细胞因子可使糖尿病患者的胰岛β细胞在一氧化氮的作用下受到损害。而临床实践发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有调节糖尿病患者固有免疫和适应性免疫反应的作用，在1型糖尿病和2型糖尿病患者外周血单核细胞中的研究中发现，组蛋白H3高度乙酰化[3]。有研究实验将糖尿病患者外周血单核细胞进行体外培养发现，当血糖和炎性反应产物浓度升高时，组蛋白乙酰化酶水平明显升高，该研究结果表明糖尿病患者发生高血糖和代谢紊乱导致其自身外周单核细胞组织高度乙酰化，而并非是患者外周单核细胞组织的高度乙酰化导致患者发生高血糖和代谢紊乱。

5.组蛋白去乙酰化酶抑制剂与糖尿病并发症的关系

临床研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅对糖尿病患者具有治疗价值，对糖尿病患者的并发症的预防和治疗也具有重要应用价值。糖尿病患者体内含有的葡萄糖成分较高，那么病人血管内皮P300表达会使细胞外的基质、基因乙酰化水平不断升高[4-5]。该过程说明染色质组蛋白乙酰化可对糖尿病患者相关并发症的基因表达产生调节作用，继而预防和阻止糖尿病患者并发症的发生，起到降低糖尿病患者并发症发生率的作用。

6.总结

现阶段，临床对于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究方向已逐渐向多种疾病的临床治疗发展，不在局限于肿瘤疾病患者的临床治疗。在进行研究的过程中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的有效性及安全性也能够良好的凸显出来，尤其是在食物中所含有的短链脂肪酸类，对于糖尿病患者的临床治疗具有良好的应用前景。上述研究应用结果同样也表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂的功能不但被限定在染色结构的调节方面，同时也在蛋白的转录及修饰中发挥至关重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂对不同细胞发挥的作用也存在不同之处。因此临床将组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用于糖尿病等代谢性疾病的治疗，仍需进行更为深入的研究。

参考文献

[1]杨永娜，谢守嫔，李瑞琳，彭小兰. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J]. 实用癌症杂志，2014，02（6）：237-239.

[2]王洁，张心怡，郝彩丽，孙红军，陈福权. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J]. 现代生物医学进展，2014，14（13）：2783-2785.

[3]李晓晖，黄美玲，刘丽娜，王燕云. 环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂[J]. 化学进展，2014，09（16）：1527-1536.

[4]施资坚，朱俊山，任帅，欧阳东云，何贤辉. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对小鼠淋巴细胞增殖和凋亡的影响[J]. 现代免疫学，2012，01（4）：46-51.

[5]陈轩，李华萍. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用[J]. 上海交通大学学报（医学版），2012，12（8）：1641-1645.