脓毒症心肌损伤机制研究及治疗进展

张晓凡 李莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.027

基金项目：国家临床重点专科建设项目（2012649）

作者单位： 450052 郑州，郑州大学第一附属医院急诊医学部 河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室

通信作者：李莉，Email：lili.zzu@163.com

脓毒症具有很高的发病率和病死率。据统计，全世界每天大约有1.5万例患者死于此病及其并发症。心脏是最易受损的器官之一，有统计数据显示，大约有40%～50%的脓毒症患者出现心功能不全，其中出现心力衰竭者占7%[1]。脓毒症一旦合并心肌损伤可加重疾病的演变过程，增加多脏器衰竭及死亡风险[2-3]。因此，探讨脓毒症心肌损伤的机制，寻找早期预防心脏功能受损的方法，成为目前重症医学领域研究的一个热点。本文就脓毒症心肌损伤发病机制及治疗进展做一综述，期望为临床治疗脓毒症提供一定帮助。

1 脓毒症可能导致心肌损伤的机制

1.1 炎症因子作用

脓毒症时机体在内毒素的刺激下可激活单核巨噬细胞系统产生炎症因子引起全身炎症反应，当全身反应强烈时心血管系统稳态遭到破坏，从而可引起心功能不全。最新研究表明循环和心肌局部增加的心肌抑制性介质TNF-α、白细胞介素（IL-1b，IL-6）在脓毒症心肌损伤发展中起重要作用。这些炎症因子对心脏的损伤不仅通过激活神经鞘磷脂酶，抑制钙的转运、刺激组织性NO的产生;还通过刺激心肌水解酶等，将主要的心肌收缩蛋白降解，从而影响心脏收缩功能。随着对炎症因子研究的深入，越来越多的研究发现Toll样受体（TLRs）在炎症因子的表达中起了重要作用。Toll样受体是介导固有免疫的主要受体，在外界刺激的影响下，可激活多种信号转运通道，其中之一是核因子κB途径。脓毒症时，在LPS的刺激下，TLRs受体在另外两种蛋白cD14和MD-2的协助下可激活核因子途径启动炎症因子的转录，从而对心肌等组织器官造成损伤[4]。

1.2 活性氧的产生

脓毒症时，活性氧的产生与内皮细胞、中性粒细胞的激活及线粒体功能损伤有关。激活的内皮细胞可通过内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）解偶联产生活性氧。中性粒细胞激活产生活性氧主要通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）途径来完成[5]。线粒体电子传递链是活性氧产生的主要部位[6]，因此，线粒体功能的损伤也是活性氧产生的主要来源。活

性氧对心肌的损伤主要通过脂质过氧化、蛋白质及DNA的破坏，以及线粒体、内质网等细胞器

的损伤，导致心肌细胞收缩功能受限。并且，活性氧作为机体一种活跃的小分子，还可通过炎症介质的级联放大、调控心肌细胞凋亡、抑制钙的转运及自身氧化還原的调节等导致心肌损伤。

1.3 心肌能量代谢障碍

心肌线粒体是心肌能量代谢的主要场所。脓毒症时，各种原因导致的心肌线粒体结构和功能损伤均是导致心肌能量代谢障碍的主要原因。脓毒症时，线粒体结构和功能的损伤可能通过以下机制：首先，氧自由基的释放引起线粒体内膜完整性遭到破坏，损害线粒体膜上的钙转运系统，造成细胞内钙超载，最终导致线粒体不可逆性损害。并有研究表明，氧自由基还可通过改变线粒体的基因，引起线粒体功能失调及能量代谢障碍，从而能引起心脏功能障碍[7-9]。其次，肿瘤坏死因子受体等细胞因子的激活，会启动心肌线粒体的凋亡信号，最终导致细胞凋亡。有学者研究证实，在心肌细胞凋亡中，心肌线粒体凋亡是其重要的内容，从而导致了心肌细胞的缺失，最终引起心脏功能减退[9]。

1.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

RASS系统是维持血管容量和张力的重要机制。脓毒症时RASS的激活可增加血容量，维持动脉血压，但过度的激活可对临床预后产生不良影响。王玉红和周荣斌[10]在内毒素致脓毒症大鼠的研究中发现，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增高和心肌损伤存在着一定关系。杨建民等[11]通过观察烧伤大鼠的实验发现，大鼠心肌局部随着RAAS的迅速激活，心肌肌浆网（SR）Ca²⁺-ATP酶活性降低，从而出现心肌收缩功能下降，故认为AngⅡ通过影响肌浆网Ca²⁺摄取，导致脓毒症大鼠心肌损伤，但具体机制仍需进一步探讨。

1.5 补体系统激活

近年来，补体系统激活造成脓毒症心肌损伤已成为大家关注的热点。有研究发现脓毒症患者体内存在CH50溶血性活性降低和C3a，C4a，C5a水平增高现象，并通过大量的实验和临床研究证明，使用补体抑制剂可改善患者病情。补体系统对心肌的损伤可能通过以下机制：脓毒症时产生大量的过敏毒素如C5a，它通过增强中性粒细胞的趋化性，促使颗粒酶释放、氧自由基产生、合成心肌抑制因子等，从而对心肌产生损伤[12]。补体系统对心肌的损伤还可通过终末补体复合物如C5b-8、C5b-9等聚集形成膜攻击复合物（MAC），通过一系列的信号转导通路，在细胞分化、凋亡和炎症反应中发挥作用。目前，此方面的机制有待进一步研究证实。

1.6 细胞凋亡

随着对脓毒症研究的深入，越来越多研究证实，细胞凋亡通路的激活在脓毒症心肌损伤中发挥了重要作用[9]。有研究证实在脓毒症心肌细胞中可发现不同的Caspases活化及线粒体cytochrome c释放[13]。并有研究表明，抑制细胞凋亡，可逆转脓毒症心肌损伤的发生。但目前此方面的机制仍需进一步研究探索。

2 脓毒症时心肌损伤的表现

2.1 一般临床表现

脓毒症都会经历高排的“暖休克期”和低排的“冷休克期”两个阶段。在“暖休克期”，表现为高心排出量、皮肤温暖干燥、脉搏洪大有力和低血压;随着病情的演变，逐渐进入低排的“冷休克期”，在这个时期，患者心排出量减少，以低心排出量、皮肤湿冷、脉搏细数为表现，此时，提示预后较差。

2.2 血流动力学方面的表现

脓毒症心功能障碍主要表现为心脏收缩功能受损，左室射血分数（LVEF） 下降，左室收缩峰压/左室舒张末期压（LVPP/LVEDP） 下降。许强等[14]在老年重症脓毒症合并心肌抑制的研究中，经床旁超声心动图监测发现，19例患者均出现了左室收缩末径>60 mm，室壁运动明显减弱，射血分数<0.4等情况，说明在这些患者中存在心肌抑制的现象。

2.3 心肌酶学及细胞结构的变化

有研究报道，在内毒素感染后1 h就可出现cTnI升高的现象，进一步提示脓毒症早期就可存在心肌损伤 [15]。通过内毒素诱导脓毒症大鼠的实验发现，心肌线粒体在注射内毒素6 h后出现肿胀，嵴结构消失、肌丝溶解，24 h出现空泡样变性[16]。这些研究进一步证实了脓毒症时存在心脏功能受损。

3 脓毒症时心肌损伤的监测

3.1 连续心排出量监测技术（PiCCO）

近年来出现的可全面反映血流动力学参数及心脏舒缩功能变化的新技术。对严重脓毒症患者进行PiCCO和中心静脉压监测（CVP）的比较发现PiCCO可更好地反映血容量变化，更好地指导临床治疗[17]。目前此项技术越来越被广泛应用于脓毒症休克的诊断与指导治疗。

3.2 超声心动图监测

临床上应用较为普遍的心脏功能检测方法，可有效地评估脓毒症时心脏收缩与舒张情况，判断心功能不全患者的预后。在对脓毒症休克患者进行超声心动图的研究中发现，脓毒症休克出现得越早，心室射血分数的下降就越明显，预后越差[18]。

3.3 肌钙蛋白cTnI

心肌损伤特异而敏感的指标。众多研究表明，cTnI浓度增高，不仅可反映缺血性心臟疾病，而且可反映脓毒症等非心源性疾病心肌功能障碍[19]。有研究报道，在内毒素感染后1 h就可出现cTnI升高的现象，提示脓毒症早期就可存在心肌损伤[15，20]。

3.4 脑钠肽 （brain natriuretic peptide，BNP）

一种心脏分泌的神经激素，具有利尿、扩血管、抑制肾素和醛固酮的释放、抑制心室和血管肌细胞生长的作用。有研究证实，脑钠肽在严重脓毒症和脓毒症休克中普遍升高，并且脑钠肽水平升高与脓毒症心肌病的发生密切相关[21-22]。

4 治疗进展与展望

由于脓毒症心肌损伤的机制尚未完全明确，对其治疗主要依靠于抗感染和血管活性药物、液体复苏以及吸氧等辅助手段。随着对脓毒症心肌损伤研究的深入，现将临床上常用的治疗手段及一些展望总结如下：

4.1 乌司他丁的应用

随着对重症医学领域的研究进展，乌司他丁在预防多脏器功能衰竭方面普遍得到人们认可。彭娜等[23]研究报道，在内毒素致脓毒症大鼠的模型中，大剂量乌司他丁（20 kU/kg）可以减少单核细胞和巨噬细胞的浸润，减轻炎症反应。徐杰等 [24]研究报道，乌司他丁联合大黄治疗可有效的减轻炎症因子TNF-α、IL-6等的释放，减轻心肌损害的程度，提高患者预后。

4.2 抗氧自由基应用

近年来研究发现，氧化应激在脓毒症心肌损伤的发生过程中起着关键作用。鉴于此方面的机制，选择合适的抗氧化剂可有望成为脓毒症心肌损伤的治疗措施。寇秋野等[25]通过ω-3多不饱和脂肪酸对脓毒症心肌损伤的研究，发现ω-3多不饱和脂肪酸能对抗大量活性氧导致的损伤，改善机体的抗氧化系统，降低脓毒症患者体内的氧化应激状态。杨广等[26]通过川芎嗪治疗严重脓毒症的研究发现，川芎嗪可明显减轻脓毒症心肌损伤，其机制可能与阻断氧化应激的恶性循环，清除氧自由基以及减轻炎症反应有关。

4.3 ACEI类拮抗剂

鉴于RAAS系统在脓毒症致心肌损伤中的研究越来越广泛，不少专家提出ACEI类拮抗剂可有望成为治疗脓毒症心肌损伤的辅助药物。王国兴等[27]在内毒素致脓毒症大鼠的研究中发现，内毒素通过诱发大鼠的全身炎症反应激活RAAS系统，导致AngⅡ升高，并通过ACEI干预治疗后，得出ACEI类有防止心肌损伤的作用。但使用ACEI可引起血压下降和组织灌注不足等问题，与脓毒症心肌损伤的治疗相违背，目前此方面药物的研究极少，因此值得我们去深思并进一步研究。

4.4 他汀类药物应用

随着对他汀类药物的研究进展，越来越多的研究证实其可改善大鼠脓毒症的生存率。他汀类通过改善脓毒症心肌损伤的机制可能通过抗炎症因子和抗氧化应激作用[28]。Yasuda等[29]在大鼠致脓毒症模型的试验中，发现辛伐他丁可明显改善脓毒症大鼠病死率，但机制并不明确。因此，他汀类药物有望成为治疗脓毒症心肌损伤的一个新突破。

4.5 抗凋亡药物应用

已有研究发现，抑制细胞凋亡可明显逆转脓毒症心肌损伤。研究发现参麦注射液能通过维持乳鼠心肌线粒体膜电位，抑制凋亡蛋白caspase 3、7的激活，可减少心肌细胞凋亡。并通过对软骨细胞的研究发现参麦注射液可通过调节Bcl-2/Bax mRNA的比例，从而抑制细胞凋亡[30]。此方面的研究将为治疗脓毒症提供新的方向。

5 小结

目前，脓毒症心肌损伤的机制尚未十分明确，除了上述机制外可能存在其他的机制。因此探索脓毒症心肌损伤的机制，分析各个机制之间的关联，寻找出早期监测心脏功能变化、早期干预心肌损伤的治疗方法仍是努力的方向。

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（收稿日期：2014-09-17）

（本文编辑：郑辛甜）

P339-341