双黄升白颗粒在慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗中升白细胞作用的临床研究

吴秋霞，徐振晔，孙庆生

双黄升白颗粒在慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗中升白细胞作用的临床研究

吴秋霞，徐振晔，孙庆生

目的 探讨双黄升白颗粒预防性治疗慢性丙型病毒性肝炎干扰素抗病毒治疗所致白细胞计数减少的临床疗效。方法 选取2011年6月—2013年6月河南省中医院收治的慢性丙型病毒性肝炎患者62例，采用随机数字表法分为治疗组32例，对照组30例，分别于干扰素治疗开始同时服用双黄升白颗粒（15 g/次，3次/d）和利血生（20 mg/次，3次/d），然后检测每组患者治疗前，治疗后2、4、8周外周血白细胞计数、中性粒细胞计数及骨髓抑制情况。结果 两组治疗前后白细胞计数和中性粒细胞计数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗方法与治疗时间存在交互作用（P＜0.05）；组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；时间间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组22例（73.3%）患者发生骨髓抑制，其中轻度14例、中度6例、重度2例；治疗组12例（37.5%）患者发生骨髓抑制，其中轻度9例、中度2例、重度1例。对照组骨髓抑制发生率高于治疗组（χ2=10.980，P=0.011）。结论

双黄升白颗粒预防性用药对于治疗干扰素所致白细胞计数减少较利血生效果好，同时所致骨髓抑制发生率更低，双黄升白颗粒是一种安全有效的预防干扰素所致白细胞计数减少的有效药物。

双黄升白颗粒；肝炎，丙型，慢性；抗病毒药；白细胞计数

吴秋霞，徐振晔，孙庆生.双黄升白颗粒在慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗中升白细胞作用的临床研究［J］.中国全科医学，2015，18（3）：322-325.［www.chinagp.net］

Wu QX，Xu ZY，Sun QS.Clinical observation of shuanghuang shengbai granule in increasing leukocyte effect in antiviral therapy of chronic hepatitis C［J］.Chinese General Practice，2015，18（3）：322-325.

丙型病毒性肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。数据显示，未来20年内与丙型肝炎病毒 （HCV）感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题［1］。近年来，慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗方案主要是干扰素联合利巴韦林［2-3］，但是干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗可引起多种不良反应，其中以血液系统不良反应较多见，包括贫血、白细胞计数减少和血小板计数减少，这些均是导致药物减量和停药的最常见原因，从而影响患者用药的依从性及疗程的完成［4-5］。如不及时纠正，不仅会影响患者抗病毒治疗的依从性，而且由于白细胞计数减少、粒细胞缺乏，导致机体免疫功能下降，容易诱发感染。双黄升白颗粒能改善骨髓造血微循环，对造血干细胞的增殖有直接促进作用，从而提高外周血白细胞计数，并且能够改善生活质量［6-9］。双黄升白颗粒临床应用已10余年，其对放化疗引起的骨髓抑制疗效显著［10-12］。同样对于干扰素所致的白细胞计数减少，疗效亦十分显著、确切。既往研究双黄升白颗粒多从放化疗后骨髓抑制角度进行，本研究观察双黄升白颗粒预防性治疗慢性丙型病毒性肝炎干扰素所致白细胞计数减少的临床疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料 选取2011年6月—2013年6月河南省中医院收治的慢性丙型病毒性肝炎患者62例为研究对象，诊断依据参照欧洲肝病学会2011年丙型肝炎诊治指南［13］，未接受过抗病毒治疗及免疫调节治疗，无干扰素使用禁忌证者。排除标准：其他肝炎病毒感染、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、血液系统疾病、肝硬化患者，丙型病毒性肝炎患者曾进行过抗病毒治疗及免疫调节治疗者。所有患者使用普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，普通干扰素用量为600万U隔日1次。利巴韦林用量为体质量＜75 kg，1 000 mg/d；体质量≥75 kg，1 200 mg/d。将患者按随机数字表法分为两组，治疗组32例，其中男22例、女10例，年龄21～65岁，平均 （45.2±13.9）岁，病程 （1.8±1.4）年；对照组30例，其中男 21例、女9例，年龄22～63岁，平均（44.5±14.3）岁，病程（1.7±1.3）年。两组患者的性别、年龄、病程具有均衡性，均签署知情同意书。

1.2治疗方法 治疗组口服双黄升白颗粒〔上海中医药大学龙华医院委托上海上联药业有限公司生产（沪药制字Z05170773）〕，15 g/袋，1袋/次，3次/d；对照组口服利血生，20 mg/次，3次/d。患者均在使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗之日开始同时口服升白药物，观察至干扰素治疗后8周。

1.3观察指标 分别检测两组患者治疗前，治疗后2、4、8周外周血白细胞计数、中性粒细胞计数，外周血均采自静脉血，采血时间为早餐前，应用日本SF23000型全自动血细胞计数仪检测。

1.4骨髓抑制程度判定标准 轻度：中性粒细胞计数（1.00 ～2.00）×109/L；中度：中性粒细胞计数（0.76～0.99）× 109/L；重度：中性粒细胞计数≤0.75×109/L。

1.5统计学方法 采用SPSS 15.0统计软件包进行处理，计量资料以（±s）表示，白细胞计数和中性粒细胞计数比较采用双因素重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后白细胞计数和中性粒细胞计数比较 两组治疗前后白细胞计数和中性粒细胞计数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗方法与治疗时间存在交互作用（P＜0.05）；组间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）；时间间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05，见表1）。

2.2两组骨髓抑制情况比较 对照组22例（73.3%）患者发生骨髓抑制，其中轻度14例、中度6例、重度2例；治疗组12例（37.5%）患者发生骨髓抑制，其中轻度9例、中度2例、重度1例。对照组骨髓抑制发生率高于治疗组，差异有统计学意义 （χ2=10.980，P=0.011）。

表1　两组治疗前后白细胞计数和中性粒细胞计数比较　（±s，×109/L）Table 1 Comparison of WBC and neutrophil count between the two groups before and after treatment

表1　两组治疗前后白细胞计数和中性粒细胞计数比较　（±s，×109/L）Table 1 Comparison of WBC and neutrophil count between the two groups before and after treatment

组别　例数　白细胞计数治疗前　治疗后2周　治疗后4周　治疗后8周　中性粒细胞计数治疗前　治疗后2周　治疗后4周　治疗后8周对照组　30　5.78±1.37　4.18±0.82　3.29±0.39　2.19±0.47　3.22±0.81　2.21±0.38　1.98±0.51　1.51±0.38治疗组　32　5.61±1.29　5.02±0.67　3.97±0.43　3.02±0.54　3.05±0.86　1.82±0.37　1.49±0.46　1.17±0.32 F值=28.756　F组间=2.345，F时间=5.792，F交互=30.296 P值　P组间=0.012，P时间=0.000，P交互=0.000　P组间=0.043，P时间=0.003，P交互F组间=2.825，F时间=6.298，F交互=0.000

3　讨论

慢性丙型病毒性肝炎为慢性进展性疾病，患者感染HCV 20年后肝硬化发生率为10%～15%，HCV相关肝癌的发生率30年后为1%～3%［13］。但在治疗方面无重大突破，干扰素联合利巴韦林仍是目前公认的有效治疗方案。近几年来，慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗方案主要是干扰素联合利巴韦林等抗病毒药物，持续病毒应答率总体已超过70%。干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗过程中最常见的不良反应是白细胞计数和血小板计数减少，血液系统不良反应也是导致治疗间断甚至被迫终止的主要原因。慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗引起的中性粒细胞计数减少症的文献报道较多，但在抗病毒治疗过程中保护性用药防治粒细胞、血小板计数减少的观察报道却较少。在慢性丙型病毒性肝炎治疗过程中，预防和治疗干扰素所致的白细胞计数和血小板计数减少，是保障完成疗程及提高疗效的必要前提。使用干扰素时同时使用粒细胞集落刺激因子可将白细胞计数稳定在较高水平，但由于粒细胞集落刺激因子价格昂贵且不良反应较大，一般不把粒细胞集落刺激因子作为治疗白细胞计数减少的常规用药［14］。

干扰素抗病毒治疗后出现的白细胞计数减少，祖国医学认为可将之归属于“虚劳”或“血证”中血虚证的范畴。干扰素应用后的患者常有腰膝酸软、神疲乏力、食欲不振、脉象虚软等精气两亏证；针对以上精气两亏的证候确立了立法原则，认为：补血当填精，补血当益气。肝藏血，肾藏精，精血同源，精能生血。所以补血当益肾，如《成方便读》所云，“补血者，当求之肝肾”。血与气，相互维系，互为化生。《医论三十篇》谓，“血不独生，赖气以生之”。补气药以人参、黄芪、白术、茯苓等较为常用。《本草求真》曰，“血属有形之物，必赖无形之气以为之宰，故参、芪最为生血之药”。双黄升白颗粒即针对此证以益气养阴、补肾生髓为组方原则，方由生黄芪、黄精、女贞子、天花粉、骨碎补、仙灵脾等6味中药组成。全方六药合用，动静结合，气血相生，精血生化有源。生黄芪性味甘温、擅长健脾益气，黄精功擅养阴填精，二者共为君药。女贞子滋阴养血，骨碎补强髓坚骨，二药并用增强生黄芪、黄精之力，同为臣药。天花粉养阴生津，可减轻生黄芪、骨碎补的温燥之性，为佐药。仙灵脾“补命门，益精气”，引诸药入肾经以补阴阳益精气，为使药。诸药合用，共奏益气养阴、补肾生髓之功。

现代药理研究表明，黄芪能够促进骨髓细胞 DNA合成，加快细胞分裂，从而增加血细胞数量［15］，并可增强机体免疫力，减少感染的发生［16］。研究证明，黄芪能增加小鼠骨髓粒系造血功能，增加巨细胞病毒感染的骨髓粒-单系祖细胞簇和集落的产率［17］。黄精具有增强小鼠细胞、体液和单核、巨噬细胞免疫功能，促进小鼠免疫器官的发育［18］，还有抗氧化、抗疲劳［19-20］等作用。以黄芪、黄精两味药物为主组成的方剂能够明显促进骨髓造血，升高白细胞计数，并提高机体免疫功能。

本研究结果显示，不论是白细胞计数还是中性粒细胞计数在治疗后均下降，但治疗组较对照组升高；治疗过程中两组均不同程度出现骨髓抑制，但治疗组明显少于对照组。以上表明干扰素与利巴韦林联合用药，可对人体造血系统产生重要影响，主要表现在骨髓抑制，白细胞计数及中性粒细胞计数明显减少。治疗组应用了双黄升白颗粒能明显减轻骨髓抑制程度，促进骨髓造血，升高白细胞计数。

双黄升白颗粒在干扰素治疗同时即应用可有效防止白细胞计数和中性粒细胞计数减少的发生。利血生具有促进骨髓内粒细胞生长和成熟作用，刺激白细胞及血小板增生，临床用于升高白细胞计数的治疗已多年。本研究提示，双黄升白颗粒在预防干扰素所致白细胞计数减少方面，疗效优于利血生，未发现明显不良反应，但所致骨髓抑制发生率更低。本研究的时限较短、例数较少，研究结果提示在预防干扰素所致白细胞计数减少早中期，双黄升白颗粒疗效显著，但双黄升白颗粒对干扰素抗病毒治疗过程中所致的白细胞计数减少和粒细胞降低的保护作用的长疗程、大规模的临床试验还有待进一步进行，已进一步验证该药的疗效。

总之，双黄升白颗粒对白细胞计数的下降有明显的拮抗作用，同时也减少继发感染的机会，提高机体的免疫能力，保证治疗的完成，使治疗达到预期的效果。双黄升白颗粒还具有价格便宜、服用方便的优势，具有简、便、验、廉等特点，因此值得临床广泛推广应用。

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（本文编辑：陈素芳）

Clinical Observation of Shuanghuang Shengbai Granule in Increasing Leukocyte Effect in Antiviral Therapy of ChronicHepatitis C

WU Qiu-xia，XU Zhen-ye，SUN Qing-sheng.Henan Traditional Chinese Medicine Hospital，Zhengzhou 450002，China

Objective To observe the effect of Shuanghuang Shengbai granule in preventive treatment for interferon induced leucopenia in patients with chronic hepatitis C.Methods 62 patients with chronic hepatitis C treated in Henan Traditional Chinese Medicine Hospital from June 2011 to June 2013 were randomly divided into treatment group（31 cases）and control group（30 cases）.The two groups were given Shuanghuang Shengbai granule（15 g a time，three times per day）and Leucogen（20 mg a time，three times per day）.The peripheral white blood cells count，neutrophil count and bone marrow suppression were detected before treatment，two weeks，four weeks and eight weeks after treatment.Results The white blood cells count and neutrophil count before and after treatment between the two groups both showed statistically significant differences （P＜0.05）.There was interaction between treatment and time（P＜0.05）.The inter-group difference was statistically significant（P＜0.05），and the time showed statistically significant difference（P＜0.05）.22 cases（73.3%）in the control group had bone marrow suppression，with 14 slight level cases，6 moderate level cases and 2 severe level cases；12 cases （37.5%）in the treatment group had bone marrow suppression，with 9 slight level cases，2 moderate level cases and one severe level case.The control group had higher incidence of bone marrow suppression than the treatment group（χ2=10.980，P= 0.011）.Conclusion Shuanghuang Shengbai granule has good effect with leucogen in preventing leukopenia induced by IFN，and it is a safe，cheap and convenient drug to treat leucopenia induced by IFN.

Shuanghuang shengbai granule；Hepatitis C，chronic；Antiviral agents；Leukocyte count

R 512.63

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.03.018

450002河南省郑州市，河南省中医院（吴秋霞）；上海中医药大学附属龙华医院（徐振晔）；郑州市中医院（孙庆生）

吴秋霞，450002河南省郑州市，河南省中医院；E-mail：wqx0507@163.com

2014-05-24；

2014-11-06）