血糖控制对急性心肌梗死合并2型糖尿病患者阿司匹林反应性及预后的影响

庞工力 王敬萍 柴晓红 马秀瑞 杨晋静 魏红 王宁 王婧

血糖控制对急性心肌梗死合并2型糖尿病患者阿司匹林反应性及预后的影响

庞工力 王敬萍 柴晓红 马秀瑞 杨晋静 魏红 王宁 王婧

目的 明确血糖控制对急性心肌梗死（AMI）合并2型糖尿病（T2DM）患者阿司匹林反应性的影响及对预后的判断价值。方法 选取2013年11月至2014年3月山西省心血管病医院冠心病重症监护室成功行PCI术的AMI合并T2DM患者97例，根据入院时糖化血红蛋白水平分为血糖控制良好组（52例）和血糖控制不良组（45例）。治疗第7天行血栓弹力图检测比较两组的阿司匹林抗血小板聚集抑制率，并观察两组患者出院后6个月内的主要不良心血管事件（MACE）有无差异。结果 ①血糖控制良好组花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集抑制率高于血糖控制不良组［（69.5±22.7）%比（52.5±22.5）%，P＝0.005］，血糖控制良好组阿司匹林反应低下的患者少于不良组（13例比21例，P＝0.026），差异有统计学意义。②6个月内随访结果显示，与血糖控制良好组比较，血糖控制不良组更易发生MACE事件（9例比3例，P＝0.034）。③多因素Logistic回归分析表明，血糖控制不良和血小板聚集抑制率低下是AMI合并T2DM患者的独立预后指标。结论 血糖控制水平影响AMI患者阿司匹林反应性，同时血糖控制和AA诱导的血小板聚集抑制率对AMI合并T2DM患者预后判断有重要价值。

急性心肌梗死；糖尿病；阿司匹林；预后

近年来我国糖尿病患病率呈快速增长趋势，糖尿病合并冠心病患者逐渐增多。统计资料显示，男性糖尿病患者发生冠心病的风险是非糖尿病患者的2～4倍，女性可达4～5倍[1]。抗血小板药物是目前治疗冠心病的基础药物[2]，其中阿司匹林是目前拥有循证医学证据最多、临床使用最广泛的抗血小板药物[3]。有研究表明，相比健康人，糖尿病患者对于阿司匹林的抗血小板效果反应性较差[4]，且血糖控制水平与阿司匹林抵抗相关[5]。在急性心肌梗死（AMI）这一心脏恶性事件时期，血糖控制水平是否会影响阿司匹林的抗血小板效果尚不清楚。本研究旨在探讨血糖控制水平对2型糖尿病（T2DM）合并AMI患者阿司匹林反应性及预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选2013年11月至2014年3月山西省心血管病医院冠心病重症监护室住院行PCI治疗的AMI合并T2DM患者97例，其中男性70 例、女性 27 例，年龄 42～81（59.5±8.6）岁。记录年龄、性别、高血压史、吸烟史、饮酒史及肝肾功能、血脂等血生化指标。根据入院时化验的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，分为血糖控制良好组（HbA1c＜7.0%）52例和血糖控制不良组45例（HbA1c≥7.0%）。入选标准：AMI诊断标准：①缺血性胸痛≥30 min。②ST段抬高型AMI：心电图2个或2个以上相邻导联ST段抬高；胸前导联≥0.2 mV或肢体导联抬高≥0.1 mV和（或）新发的左束支传导阻滞。非ST段抬高AMI心电图有ST段压低和（或）T波倒置。③典型的血清肌酸激酶动态变化，肌酸激酶峰值达正常值上限的2倍以上和（或）肌钙蛋白升高。T2DM诊断采用2007年《中国2型糖尿病防治指南》[6]：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或OGTT实验中2 h PG水平≥11.1 mmol/L。排除标准：2周内服用过抗血小板药物、血小板计数异常（＜100×109或＞300×109），患有严重的肝肾功能异常、免疫系统疾病、甲状腺疾病、肿瘤等。

1.2 研究方法 血栓弹力图测定：所有患者服用阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg负荷剂量后，均给予阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d口服，并根据病情需要给予β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、他汀类、硝酸酯类、钙通道阻滞剂等药物，治疗后第7天抽取枸橼酸钠抗凝和肝素抗凝的静脉血各2 ml，使用乐普公司生产的西芬斯血栓弹力图分析仪测定AA诱导的血小板聚集抑制率。阿司匹林反应性水平以聚集抑制率表示，抑制率越高表示阿司匹林抗血小板作用越强，抑制率≥50%表示对阿司匹林反应敏感，抑制率＜50%表示对阿司匹林反应低下。

随访：对所有患者出院6月后进行门诊或电话随访，记录6个月内发生的MACE事件，包括靶血管血运重建、再发心肌梗死、卒中及死亡。靶血管血运重建定义为对靶血管进行的再次PCI或冠状动脉旁路移植术；再发心肌梗死定义为新发胸痛，心电图相邻2个及以上导联ST段改变及心肌酶升高；卒中诊断依据典型的神经体征、症状及CT或MRI结果；死亡指全因性死亡。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13．0统计软件进行数据处理。两组间计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，心血管主要危险因素同预后之间的关系采用多元logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 血糖控制良好组和不良组在年龄、性别、各危险因素及院外主要药物治疗间未见统计学差异。见表1。

表1 两组患者临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；Cr：肌酐；ALT：谷丙转氨酶；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂

组别 例数 年龄（岁） 男性 吸烟 饮酒 高血压 血脂异常 TG（mmol/L） TC（mmol/L）良好组 52 62.7±9.1 38（73.07） 31（59.62） 34（65.38） 20（38.46） 33（63.46） 1.72±0.95 5.08±1.14不良组 45 61.4±13.4 32（71.11） 26（57.78） 28（62.22） 17（37.78） 31（68.89） 1.68±1.24 5.12±1.28 P值 0.713 0.829 0.855 0.746 0.945 0.574 0.629 0.553组别LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）Cr（μmol/L）ALT（U/L）他汀类β受体拮抗剂ACEI/ARB钙通道阻滞剂硝酸酯类良好组 2.95±0.78 1.12±0.52 73.5±21.6 21.3±14.7 49（94.23） 47（90.38） 46（88.46） 11（21.15） 42（80.77）不良组 3.02±0.61 1.08±0.94 75.2±19.3 20.8±15.2 41（91.11） 38（84.44） 39（86.67） 8（17.78） 33（73.33）P值 0.725 0.695 0.474 0.835 0.701 0.376 0.789 0.676 0.383

2.2 两组间AA诱导血小板聚集抑制率比较 血糖控制良好组AA诱导血小板聚集抑制率高于对照组［（69.5±22.7）%比（52.5±22.5）%］，差异有统计学意义（P＝0.005）；血糖控制良好组阿司匹林反应低下（抑制率＜50%）患者13例，血糖控制不良组21例，差异有统计学意义（P＝0.026）。

2.3 随访结果比较 6个月的随访结果显示，良好组发生血运重建1例，再发心梗1例，卒中0例，死亡1例；不良组发生血运重建2例，再发心梗3例，卒中1例，死亡3例。各MACE事件间未见统计学差异，但两组间总MACE事件差异有统计学意义（3例比 9例，P＝0.034）。见表 2。

表2 出院后6个月随访结果比较［例数及百分率（%）］

2.4 多因素分析 采用全模型多元Logistic回归分析方法，以出院后6个月内的MACE事件为因变量，各危险因素为自变量。结果显示，血糖控制不良组发生MACE的风险是良好组的1.3倍，阿司匹林反应不良组发生MACE的风险是良好组的1.7倍，差异有统计学意义。见表3。

表3 各危险因素对MACE事件的影响

3 讨论

血小板在冠心病的发生发展过程中起重要作用。抗血小板治疗在冠心病的治疗中起关键作用，阿司匹林是治疗冠心病最重要的抗血小板药物[7]。然而，有些患者应用阿司匹林后，未能达到预期的生物学效应（如抑制血小板聚集）或未能预防动脉硬化血栓事件的发生，这种现象称为“阿司匹林抵抗”[8]。阿司匹林抵抗的发生率平均为24%[9]，其发生受基因多态性、阿司匹林剂量、药物之间相互反应、依从性等方面的影响[10]。近年来有研究表明，糖尿病患者血糖控制水平与阿司匹林抵抗相关[11]。本研究显示，AMI合并DM患者血糖控制水平影响阿司匹林抗血小板效果，血糖控制不良的患者更易发生阿司匹林抵抗，这与Ertugrul等[12]的研究相似。本研究还表明，血糖控制不良组的患者在6个月的随访中，更易发生MACE事件。导致这一结果的原因可能是糖尿病患者血糖控制不良形成的长期慢性高血糖损伤血管内皮细胞，激活氧化应激反应，血小板形态结构发生改变，促使血液处于高凝状态，血小板活性增强，因而更易发生缺血性事件[13]。

本试验采用血栓弹力图法测定血小板抑制率。这是一种动态分析凝血全过程的仪器，对凝血因子、纤维蛋白原、血小板聚集功能及纤维蛋白溶解等进行凝血全貌的检测和评估，结果不受肝素类物质的影响，比浊法更准确稳定，操作简便快捷[14]。但是血栓弹力图并没有广泛地应用于临床，相关性研究较少。本试验通过血栓弹力图法评估服用阿司匹林后的抗血小板效果，结果显示，血小板抑制率低的患者更易发生MACE事件。

总之，AMI合并DM患者血糖控制水平影响阿司匹林反应性，血糖控制不良及阿司匹林抗血小板抑制率低下的患者更易发生缺血性事件，二者对判断ACS合并DM患者预后有重要价值。

［1］Rydén L，Standl E，Bartnik M，et al．Guidelines on diabetes，prediabetes and cardiovascular diseases：executive sunlmary．The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology（ESC）and of the European Association for the Study of Diabetes（EASD）.Eur Heart J，2007，28：88-136．

［2］王明晓，朱琳.抗血小板治疗新进展.中国心血管病研究，2010，8：232-235.

［3］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：The Task Force for the management of acute coronary syndromes（ACS）in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology（ESC）.Eur Heart J，2011，32：2999-3054.

［4］Di Chiara J，Bliden KP，Tantry US，et al.The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients：an analysis from the aspirin-induced platelet effect（ASPECT）study.Diabetes，2007，56：3014-3019.

［5］Bhatt D，Topol EJ.Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy.Nat Rev Drug Discov，2003，2：15-28.

［6］中华医学会糖尿病学分会．中国2型糖尿病防治指南（2007年版）.中华医学杂志，2008，88：1227-1245.

［7］中华医学会心血管病学分类会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识.中华心血管病杂志，2006，34：281-284.

［8］朱正炎，胡大一.阿司匹林抵抗及其发生机制（一）.中国心血管病研究，2004，2：755-840.

［9］Hovens MM，Snoep JD，Eikenboom JC，et al.Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin：a systematic review.Am Heart J，2007，153：175-181.

［10］唐晓芳，何晨.冠心病合并糖尿病患者抗血小板药物治疗.心血管病学进展，2013，34：613-616.

［11］斯晓燕，赵永强.阿司匹林抵抗研究进展.中国医学科学院学报，2009，31：644-650.

［12］Ertugrul DT，Tutal E，Yildiz M，et al.Aspirin resistance is associated with glycemic control,the dose of Aspirin，and obesity in type 2 diabetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab，2010，95：2897-2901.

［13］ Grant PG.Diabetes mellitus as a prothrombotic condition.J Intern Med，2007，262：157-172.

［14］ GurbelPA， BlidenKP， NavickasIA， etal.Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clotstrength：a new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events.Am Heart J，2010，160：346-354.

Clinical studies on the role of glycaemic control in Aspirin reactivity and prognosis of patients with type 2 diabetes mellitus and acute myocardial infarction

PANG Gong-li，WANG Jing-ping，CHAI Xiao-hong，et al.Department of Cardiology，the First Clinical Medical College of Shanxi Medical Universit，Taiyuan 030001，China

WANG Jing-ping，E-mail:pgl880215@sina.com

Objective To study the effect of glycemic control on response to Aspirin in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）and acute myocardial infarction （AMI）.Methods In total，from 2013 novenber to 2014 march 97 patients with T2DM and AMI were recruited who successfully for PCI treatment in the Coronary Care Unit Of Shanxi cardiovascular Hospital，Patients were divided according to glycemic control（HbA1c）：good＜7%and suboptimal≥7.0%.All patients taking Aspirin were investigate the platelet inhibition ratio by thromboelastography（TEG）.All enrolled patients were followed up for 6 months after discharged，and major adverse cardiovascular evevts（MACE）were recorded.Results The platelet inhibition ratio was increased in patients with good glycemic control compared to patients with suboptimal control.Follow-up results show that the MACE occurred more in patients with suboptimal control.Conclusion An important relation exists between glycemic control and Aspirin reactivity in patients with AMI and T2DM.The glycemic control and platelet inhibition ratio may have a certain association with worse prognosis.

Acute myocardial infarction；Diabete mellitus；Aspirin；Prognosis

030001 山西省太原市,山西医科大学第一临床医学院心内科

王敬萍，E-mail：pgl880215@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．016

R542.2+2

A

1672-5301（2015）03-0252－04

2014-11-11）