芬太尼及其衍生物治疗癌性疼痛的研究进展*

杨森 许青

（同济大学附属第十人民医院肿瘤科 上海 200072）

芬太尼及其衍生物为一种新型m受体激动剂，属于强阿片类药物[1]，具有起效快、作用时间短、代谢不依赖肝肾功能及连续输注无蓄积等优点，广泛用于临床癌痛的治疗[2]。本文就癌痛治疗现状、芬太尼的种类、用药途径、药代动力学机制、及其相关衍生物对受体强度影响的研究进展作一综述。

1 癌痛药物与癌痛治疗现状概述

目前临床应于治疗癌痛主要是“三阶梯镇痛原则”[3]。第一阶梯非阿片类药物，适用于轻度癌痛，常用的是非甾体类抗炎药(non-steroidal antiinf l ammatory drugs，NSAIDs)，包括阿司匹林、扑热息痛、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、塞来昔布等，通过抑制环氧化酶(cycloxygenase，COX)达到止痛效果[4]。当非阿片类药物己经不能有效止痛时应用第二阶梯药物，包括可待因、曲马多、羟考酮等。第三阶梯强阿片类药物对非阿片类与弱阿片类药物反应差的中重度癌痛选用该类止痛药。常用药物吗啡、羟考酮、芬太尼、丁丙诺菲等[5]。

通过药物治疗，80%以上的癌痛患者可以得到较为满意的缓解，而对于药物治疗效果不满意的患者可以考虑采用微创介入治疗、放疗、化疗、激素治疗等措施[6]。癌痛治疗已经越来越呈现出“多学科综合治疗镇痛”的趋势[7]。

2 芬太尼类概述

芬太尼及其衍生物均属于强阿片类药物，用于中、重度癌痛的治疗[5]。它们具有起效快、药效强、毒性低、安全范围广的优点。

2.1 芬太尼及其衍生物的结构

芬太尼（fentanyl）及其衍生物的结构如（图1）所示。芬太尼是一个高度亲脂的化合物 (油水分配系数在pH 7.4是816∶1)，游离碱的分子量是336.5（柠檬酸盐是528.6）[6]，化学名为N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼（sufentanil）属于苯基哌啶类，是芬太尼N-4位取代的衍生物和一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种特异性m-阿片受体激动剂，对m-受体的亲合力比芬太尼强5~10倍[8]，化学名称是N-{4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯丙酰胺。瑞芬太尼（remifentanil）化学名称为3-{4-甲氧羰基-4-［（L-氧丙基）-苄氨基］-L-六氢吡啶}丙酸甲基酯，属合成的阿片类药，结构类似于其他六氢吡啶衍生物[9]。因其化学结构中有独特的酯键，易被血和组织中的非特异酯酶代谢。阿芬太尼（alfentanil）为芬太尼的类似物，主要作用于m阿片受体，为短效强镇痛药[10]。

图1 芬太尼及其衍生物的结构

2.2 芬太尼及其衍生物的给药途径

2.2.1 静脉注射

Soffietti等[11]实验研究表明，芬太尼类药物静脉注射时血药物浓度水平较恒定，能有效的用于疼痛及癌痛的治疗。患者自控止痛药物泵静脉给药方法可以控制疼痛，尤其适用于不能口服或独立生活的患者。患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia pcia，PCIA)常用的药物是芬太尼和瑞芬太尼，Grarup等[12]研究表明，这种方式既增加了镇痛效果，又减少了镇痛药的用量和过度镇静、嗜睡、呼吸抑制等不良反应的发生率。

2.2.2 经皮肤给药

芬太尼透皮贴剂是经皮肤给药的一个成功例子，

Jensen等[13]研究表明，芬太尼透皮贴剂和口服吗啡控释片治疗中、重度癌痛的效果相近，但芬太尼透皮贴剂不良反应的发生率较低。Mercadante等[14]将80例的中、重度癌痛患者分别应用美施康定和芬太尼透皮贴剂进行治疗，结果疼痛缓解率两组无显著性差异，但是芬太尼透皮贴不良反应发生率低于美施康定。Alicino等[15]研究报道，芬太尼透皮贴剂治疗4 492例癌痛的临床疗效分析，结果表明芬太尼透皮贴剂治疗中、重度癌痛疗效稳定，能显著改善肿瘤患者生活质量，是治疗中、重度癌痛的首选药之一。Watanabe等[16]临床试验研究表明，芬太尼透皮贴剂停药后，血药物浓度降低缓慢，患者对治疗的耐受性好。

2.2.3 经黏膜给药

芬太尼口腔泡腾片（fentanyl effervescent buccal tablets，FEBT）已于2006年9月在美国上市用于肿瘤爆发痛患者的治疗[17]。FEBT结合了一种新型药物释放平台-OraVescent技术，该技术使药物在口腔内产生泡腾反应，提高芬太尼的经口腔黏膜吸收的速度与程度，可在口含10~15 min发挥止痛作用。

2.2.4 鼻腔给药

芬太尼鼻腔喷雾泵给药较静脉给药安全、易操作，能够安全、有效地控制癌症爆发性疼痛[18]。Ripamonti等[19]研究报道，将124例伴有爆发性疼痛晚期癌症患者分别采取芬太尼鼻腔给药和静脉注射给药，结果芬太尼鼻腔给药组患者用药后10、20和30 min后视觉模拟评分[20]（visual analogue scale，VAS）效果优于静脉注射给药组，且芬太尼鼻腔给药组不良反应明显少于静脉注射给药组。

3 芬太尼相关衍生物药代动力学机制

3.1 舒芬太尼

舒芬太尼的镇痛效果比芬太尼强7～10倍，而且有良好的血液动力学稳定性，可同时保证足够的心肌氧供应[21]。与血浆蛋白结合率可高达92.5%，与αl-酸性糖蛋白结合率为84%，血浆游离分数与αl-酸性糖蛋白、白蛋白呈负相关。Mercadante等[22]报道大鼠静脉注射舒芬太尼2.5 mg/kg后2 min在脑、肺、肝、肾、心、肌肉组织达到最大浓度，8~15 min在脾、胃肠道、胸腺、睾丸，30 min在胰脏、脂肪达最大浓度。靶控输注4 ng/ml或6 ng/ml舒芬太尼的临床研究发现其药代动力学可描述为三室模型，中央室容量是5.4 L，稳态分布容积222.6 L，代谢清除率0.84 L/min，消除半衰期（t1/2y）389 min[23]。舒芬太尼与阿片受体的亲和力较芬太尼强，不仅镇痛效价大，作用持续时间也更长，约为芬太尼的2~6倍。分布容积小（1.7 L/kg），消除半衰期短（160 min）和清除率高[12.7 ml/（kg·min）]，故在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除[24]。

3.2 瑞芬太尼

瑞芬太尼是m阿片受体激动剂，药效强，起效迅速，剂量容易控制，安全可靠。该药是哌啶的衍生物，因含有一个酯的结构，极易被体内酯酶迅速水解[25]。对循环、呼吸、神经系统的作用是剂量依赖型的，对肝、肾功能无损害作用，容易通过胎盘，但在胎儿体内迅速代谢，不会引起胎儿的呼吸抑制。Cafiero等[26]研究表明，当成人剂量为 0.2~1.0 mg/（kg·min）、血浆浓度为 5~8 mg/L时，作用达到顶峰。瑞芬太尼的镇痛性能为阿芬太尼的20~30倍。诱导意识消失的效价为阿芬太尼的10~20倍。以降低异氟烷最小肺泡浓度(minimum alveolar concentration，MAC)值50%为指标，芬太尼与瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的效价比分别为1∶1.2、1∶12、1∶1/16，即瑞芬太尼与芬太尼接近等效[27]。

3.3 阿芬太尼

阿芬太尼为芬太尼的类似物，主要作用于m阿片受体，为短效强镇痛药。起效快，静脉注射后1.5~2 min作用达峰，维持约10 min[28]。分布半衰期为0.4~3.1 min，再分布半衰期为4.6~21.6 min。消除半衰期为64~129 min。Zhang等[29]研究报道，阿芬太尼在血液中有92%与血浆蛋白结合，但不能与红细胞结合。药物在血浆中的浓度符合三室模型，它按三项指数方程下降。前两相半衰期极短(t1/2π约2 min，t1/2α约15 min)。消除半衰期t1/2β约90 min。本品被迅速降解成无活性的代谢物，其中3/4随尿、1/4随粪排出体外，在尿中本品主要以代谢物形式排出。阿芬太尼为静脉注射用速效强麻醉性镇痛药，起效快，作用持续时间较短[30]。与芬太尼相比，它起效比芬太尼快4倍，作用时间为芬太尼的1/3，而镇痛作用仅比芬太尼小1/4，注射后1 min镇痛作用最大，它对呼吸频率和经肺泡供氧的抑制作用仅持续数分钟，比芬太尼短[31]。

4 芬太尼及其衍生物对μ受体的作用强度差异

芬太尼、舒芬太尼与瑞芬太尼，主要是通过激活m1型受体介导，同时也激活部分m2型受体和δ受体，Meert等[32]研究发现，在大鼠经硬膜外分别注入芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼（carfentanil，图1）、罗芬太尼（lofentanil，图1）或阿芬太尼后，芬太尼及其相关衍生物的镇痛效应顺序，由强到弱依次是：罗芬太尼＞卡芬太尼＞舒芬太尼＞芬太尼＞阿芬太尼。Stahl等[33]研究了一系列镇痛麻醉药的受体亲和力和药物效应之间的关系，发现舒芬太尼与m1受体的亲和力是芬太尼的12~27倍，舒芬太尼与芬太尼的效应比为5∶1~10∶1。陈伯銮等[34]研究报道，瑞芬太尼的镇痛效应强于芬太尼，起效快1 min，作用持续仅5~10 min，舒芬太尼是目前芬太尼家族中镇痛作用最强的，其效力为芬太尼的5~l0倍，起效和维持时间比芬太尼短。

5 展望

综上所述，芬太尼及相关衍生物在癌痛治疗的方面，尤其是中重度癌痛、爆发性癌痛治疗方面具有很大的价值。芬太尼及相关衍生物不仅可以替代吗啡达到理想镇痛作用，而且还具有活性代谢产物低的优点，降低癌痛患者便秘、嗜睡、呼吸抑制等不良反应发生率。目前对于芬太尼及相关衍生物治疗癌痛方面还存在很多争议的问题，尚需要进一步的基础和临床实验研究，从而使癌痛的治疗更具有针对性。

[1] Passik SD, Messina J, Golsorkhi A, et al. Aberrant drugrelated behavior observed during clinical studies involving patients taking chronic opioid therapy for persistent pain and fentanyl buccal tablet for breakthrough pain[J]. J Pain Symptom Manage, 2011, 41(1): 116-125.

[2] Choi TY, Lee MS, Kim T, et al. Acupuncture for the treatment of cancer pain: a systematic review of randomized clinical trials[J]. Support Care Cancer, 2012, 20(6): 1147-1158.

[3] Yuan XM, Wu JX, Wang Q, et al. The antinociceptive effect of systemic administration of a combination of low-dose tramadol and dexmedetomidine in a rat model of bone cancer pain[J]. Eur J Anaesthesiol (EJA), 2014, 31(1): 30-34.

[4] Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN, et al. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized doubleblind placebo-controlled study[J]. Am J Hosp Palliat Care,2012, 29(3): 177-182.

[5] Davies A, Sitte T, Elsner F, et al. Consistency of efficacy,patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate in breakthrough cancer pain[J]. J Pain Symptom Manage, 2011, 41(2): 358-366.

[6] He L, Xu JM, Dai RP. Dexmedetomidine reduces the incidence of fentanyl-induced cough: a double-blind,randomized, and placebo-controlled study[J]. Ups J Med Sci,2012, 117(1): 18-21.

[7] Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(3): 157-182.

[8] Bingel U, Wanigaseekra V, Wiech K, et al. The effect of treatment expectation on drug efficacy: imaging the analgesic benefit of the opioid remifentanil[J]. Sci Transl Med, 2011,3(70): 70-74.

[9] Amorcia M, Capogna G, Stirparo S, et al. Effect of μ-opioid receptor A118G polymorphism on the ED50of epidural sufentanil for labor analgesia[J]. Int J Obstet Anesth, 2013,33(1): 58-59.

[10] Fallon M, Reale C, Davies A, et al. Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, doubleblind, double-dummy multiple-crossover study[J]. J Support Oncol, 2011, 9(6): 224-231.

[11] Soffietti R, Kocher M, Abacioglu UM, et al. A European organization for research and treatment of cancer phase III trial of adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(1): 65-72.

[12] Grarup J, Nielsen HW. Fentanyl composition for nasal administration: US 8017627[P]. 2011-9-13.

[13] Jensen D, Alsuhail A, Viola R, et al. Inhaled fentanyl citrate improves exercise endurance during high-intensity constant work rate cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Pain Symptom Manage, 2012, 43(4): 706-719.

[14] Mercadante S, Prestia G, Adile C, et al. Intranasal fentanyl(INFS) versus fentanyl pectin nasal spray (FPNS) for the management breakthrough cancer pain in doses proportional to basal opioid regimen[J]. J Pain, 2014, 15(6): 602-607.

[15] Alicino I, Giglio M, Manca F, et al. Intrathecal combination of ziconotide and morphine for refractory cancer pain: a rapidly acting and effective choice[J]. Pain, 2012, 153(1):245-249.

[16] Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer[J]. Int J Clin Oncol,2012, 17(1): 1-29.

[17] Tveit TO, Seiler S, Halvorsen A, et al. Labour analgesia:a randomised, controlled trial comparing intravenous remifentanil and epidural analgesia with ropivacaine and fentanyl[J]. Eur J Anaesthesiol (EJA), 2012, 29(3): 129-136.

[18] Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE, et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain[J]. Support Care Cancer,2012, 20(3): 565-573.

[19] Ripamonti C, Santini D, Maranzano E, et al. Management of cancer pain: ESMO clinical practice guidelines[J]. Ann Oncol,2012, 23(suppl 7): 139-154.

[20] Rayment C, Hjermstad MJ, Aass N, et al. Neuropathic cancer pain: prevalence, severity, analgesics and impact from the European palliative care research collaborative–computerised symptom assessment study[J]. Palliat Med, 2013, 27(8): 714-721.

[21] Vadalouca A, Raptis E, Moka E, et al. Pharmacological treatment of neuropathic cancer pain: a comprehensive review of the current literature[J]. Pain Pract, 2012, 12(3): 219-251.

[22] Mercadante S. Pharmacotherapy for breakthrough cancer pain[J]. Drugs, 2012, 72(2): 181-190.

[23] Andreyey H, Jervoise N, Davidson SE, et al. Practice guidance on the management of acute and chronic gastrointestinal problems arising as a result of treatment for cancer[J]. Gut, 2012, 61(2): 179-192.

[24] Bennett MI, Rayment C, Hjermstad M, et al. Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: a systematic review[J]. Pain, 2012, 153(2): 359-365.

[25] Fisch MJ, Lee JW, Weiss M, et al. Prospective, observational study of pain and analgesic prescribing in medical oncology outpatients with breast, colorectal, lung, or prostate cancer[J].J Clin Oncol, 2012, 30(16): 1980-1988.

[26] Cafiero T, Diminno RM, Diiorio C. QT interval and QT dispersion during the induction of anesthesia and tracheal intubation: a comparison of remifentanil and fentanyl[J].Minerva Anestesiol, 2011, 77(2): 160-165.

[27] Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-sela G, et al. A randomized,double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain[J]. Palliat Med, 2012, 26(1): 50-60.

[28] Henderson F, May WJ, Gruber RB, et al. Role of central and peripheral opiate receptors in the effects of fentanyl on analgesia, ventilation and arterial blood-gas chemistry in conscious rats[J]. Respir Physiol Neurobiol, 2014, 191(1): 95-105.

[29] Zhang W, Yuan JJ, Kan QC, et al. Study of the OPRM1 A118G genetic polymorphism associated with postoperative nausea and vomiting induced by fentanyl intravenous analgesia[J]. Minerva Anestesiol, 2011, 77(1): 33-39.

[30] Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-basedrecommendations from the EAPC[J]. Lancet Oncol, 2012,13(2): e58-e68.

[31] Meert TF, Lu HR, Van CH, et al. Comparison between epidural fentanyl, sufentanil, carfentanil, lofentanil and alfentanil in the rat: analgesia and other in vivo effects[J]. Eur J Anaesthesiol, 1988, 5(5): 313-321.

[32] Stahl KD, Vanbever W, Janssen P, et al. Receptor affinity and pharmacological potency of a series of narcotic analgesic,anti-diarrheal and neuroleptic drugs[J]. Eur J Pharmacol,1977, 46(3): 199-205.

[33] 陈伯銮. 临床麻醉药理学[M ]. 北京: 人民卫生出版社,2000: 181-184．