卡培他滨单药维持治疗晚期胃癌疗效分析

房 慧，苏 丹，张婷婷，张 勇，夏学名，白 莉

解放军总医院 肿瘤内一科，北京 100853

卡培他滨单药维持治疗晚期胃癌疗效分析

房 慧，苏 丹，张婷婷，张 勇，夏学名，白 莉

解放军总医院 肿瘤内一科，北京 100853

目的 评价卡培他滨单药维持治疗晚期胃癌的效果和不良反应。方法 回顾性分析我院2008年1月- 2014年6月的82例一线给予化疗的晚期胃癌患者，均经全身化疗后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定（SD）。其中41例在化疗后应用卡培他滨单药维持治疗，给予卡培他滨剂量为1 250 mg/m2，2次/d，连用14 d，每3周为1个周期，用药至疾病进展或未进展的末次随访时间，所有患者至少接受2周期治疗。化疗后未进行维持治疗的41例为对照组。观察两组中位无疾病进展时间和1年、2年生存率，以及卡培他滨的不良反应。结果 维持治疗组与对照组中位无进展生存期分别为7.90个月、5.10个月（P＜0.05）。1年生存率分别为48.8%、26.8%（P＜0.05）；2年生存率分别为9.8%、4.9%（P＞0.05）。不良反应主要为手足综合征20例（48.8%）、骨髓抑制16例（39.0%）和胃肠道反应15例（36.6%，以1 ～ 2度为主），大多可以耐受。结论 卡培他滨单药维持治疗一线化疗后的晚期胃癌可延长疾病未进展时间和提高1年生存率，依从性好，不良反应可耐受。

晚期胃癌；卡培他滨；维持治疗

网络出版时间：2015-04-16 11:09 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150416.1109.002.html

有超过2/3的胃癌患者确诊时已是晚期，失去了手术机会，即使行根治性手术切除，仍有70%以上出现复发或转移［1］。化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，但当化疗取得一定的疗效或者因不良反应无法继续化疗时，后续治疗给临床医生带来挑战。近年来有学者提出维持治疗的模式。维持治疗是患者完成初始化疗既定的化疗周期数并达到最大的肿瘤缓解率后，继续采用有效的单药化疗进行延续治疗。维持治疗的目标是延缓病情进展，改善生活质量和不良反应，进而延长生存期。卡培他滨是一种新型的口服氟嘧啶核苷类似物，对肿瘤细胞有选择性活性［2］，已在临床上应用于晚期胃癌患者一线治疗。本药不良反应轻，服用方便，因此是一个比较理想的应用于晚期胃癌的维持治疗药物。Ⅱ期研究（XelQuali）中，结果提示卡培他滨维持治疗有生存获益［3］。目前对胃癌患者行维持化疗尚无循证依据，在国内相关报道也较少。本文分析了我院应用卡培他滨单药维持治疗的晚期胃癌患者的治疗效果，现报告如下。

资料和方法

1 一般资料 2008年1月- 2014年6月我院收治的并经病理学确诊为晚期胃癌，有可评估的靶病灶，一线化疗后病情得到一定控制（疗效评价为CR、维持PR或SD）的患者428例，化疗药物大多为铂类联合氟尿嘧啶类。其中41例经患者及其家属知情同意，给予了卡培他滨单药维持治疗。随机抽取未进行维持治疗的41例作为对照组。两组患者中男54例，女28例；年龄38 ～ 78岁，中位年龄62岁。初治患者61例，手术后复发转移21例。维持治疗组所有患者无化疗禁忌证，ECOG评分0 ～3分，预计可生存3个月以上。血常规、肝、肾功能基本正常。两组患者的一般特征具有可比性（P＞0.05）。见表1。

2 治疗方法 维持治疗组给予患者口服卡培他滨，剂量为1 250 mg/m2，2次/d （早晚各1次），治疗中常规应用维生素B6（100 mg，3次/d，口服）。治疗2周后停药1周，3周为1个周期。治疗期间每周查血常规，每3周查肝、肾功能，治疗过程中根据不良反应调节剂量，每2个周期结束评价疗效。维持治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。对照组不给予维持治疗，每6周进行影像学检查。

3 观察指标及评价标准 观察指标为中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和1年、2年的生存率；卡培他滨的不良反应。无进展生存期是从接受化疗开始到肿瘤进展或未进展的末次随访时间。随访日期截止至2014年10月。不良反应评价依据NCI-CTC3.0版分级。

4 统计学方法 应用SPSS20.0分析软件，PFS的计算、生存分析采用Kaplan-Meier法，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结　果

1 两组生存情况 维持治疗组分别接受至少2个周期维持治疗，中位治疗周期为3个周期，平均治疗周期为3.7个周期。3例失访，39例可评价疗效。维持治疗组和对照组中位无疾病进展时间分别为7.90个月（95% CI：4.979 ～ 10.021）和5.00个月（95% CI：2.913 ～ 6.887），两组差异有统计学意义（χ2=11.495，P=0.001）；1年生存率分别为48.8%（20/41）、26.8%（11/41），两组差异有统计学意义（χ2=5.125，P=0.024）；2年生存率分别为9.8%（4/41）、4.9%（2/41），两组差异无统计学意义（χ2=0.625，P=0.429）。见图1。

2 卡培他滨不良反应 主要表现为手足综合征、消化系统症状（恶心、呕吐、腹泻、口腔炎）、骨髓抑制及其他系统症状。其中手足综合征20例（48.8%），其中Ⅲ度2例（4.9%）；骨髓抑制16例（39.0%）；胃肠道反应15例（36.6%），其中Ⅲ度1例（2.4%）。不良反应以Ⅰ、Ⅱ度为主，无Ⅳ度。大多可以耐受，可以继续坚持服药，无化疗相关死亡病例。见表2。

表1　两组晚期胃癌患者基本临床特征Tab. 1　Basic clinical characteristics of advanced gastric cancer patients （n）

图 1　维持治疗组及对照组无疾病生存率曲线图Fig. 1　PFS curves of maintenance treatment group and control group

表2　41例维持治疗组卡培他滨单药维持治疗不良反应Tab. 2　Adverse reactions of 41 patients in capecitabine monotherapy maintenance treatment group （n）

讨　论

晚期胃癌患者化疗方案大多包含铂类联合氟尿嘧啶类的药物［4］。而这些药物大多是细胞毒性药物，有累积的毒性。近年来采取有效的维持治疗是研究的热点，并已被证实在多种实体瘤中有效，尤其是在肺癌和结直肠癌［5-6］。在非小细胞肺癌的临床实践中，发现晚期非小细胞肺癌在联合化疗后，通过给予适当药物的继续治疗，能够带来无进展生存和总生存期的获益［7］。在晚期结直肠癌卡培他滨单药维持治疗Ⅱ期临床研究中，结果提示卡培他滨维持治疗有生存获益［6］。可以借鉴此治疗经验，应用于晚期胃癌中，本研究就是在此基础上进行。

卡培他滨是新一代肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶前体药物。其本身无细胞毒性，口服后以完整的分子穿过肠黏膜而完全迅速地被人体吸收，通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，可以使肿瘤组织中的5-氟尿嘧啶浓度高于正常组织，在提高疗效的同时降低了对正常细胞的损害［2，8］。卡培他滨是治疗晚期胃癌有效的药物，因其方便、有效、不良反应小等优势，被医生和患者视为较理想的维持药物选择。

本研究显示，维持化疗组的中位无疾病进展时间为7.9个月，对照组为5.0个月（χ2=11.495，P=0.001）。1年生存率分别为48.8%（20/41）、26.8%（11/41）（χ2=5.125，P=0.024）。因此可以看出，一线化疗取得一定疗效后，运用卡培他滨进行维持治疗能延迟患者的疾病进展时间和提高1年生存率，也能提高对疾病的疗效。

Qiu等［9］报道，一线应用奥沙利铂和卡培他滨的进展期胃腺癌患者，在取得一定疗效后给予卡培他滨维持治疗，中位无疾病进展期为11.4个月。而本研究的mPFS为7.9个月，低于上述试验，分析原因，一是由于本研究中的患者低分化腺癌占比较多（75%），胃癌的病理学类型与预后相关，低分化类型胃癌淋巴结转移率高，预后较差［10］。此外，维持治疗组还包括了4例印戒细胞癌。胃印戒细胞癌被认为进展速度快、易发生转移、恶性程度高［11-12］。二是本研究中全身多处转移患者较多，Kim等［13］研究表明胃癌患者中全身多处转移是胃癌患者预后的独立影响因素。

卡培他滨常见的剂量限制性不良反应是手足综合征、腹泻、骨髓抑制、乏力等，且大多为轻至中度［14］。在乳腺癌和大肠癌患者使用卡培他滨的研究中，手足综合征发生率为19% ～ 68%［14-16］；Lee等［11］报道中显示，卡培他滨单药维持治疗胃腺癌的不良反应中大多数非血液学不良反应为Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ度以上的不良反应中手足综合征占4.7%，恶心占3.1%。本研究中手足综合征20例（48.8%），Ⅲ～Ⅳ度为4.9%，骨髓抑制16例（39.0%），胃肠道反应15例（36.6%），Ⅲ～Ⅳ度为2.4%。与上述研究基本符合。

综上所述，本研究中回顾性分析了卡培他滨单药维持治疗晚期胃癌的疗效，不良反应多为轻中度，可耐受。因本研究患者例数较少，治疗的应用时间、合适剂量等还不够明确，期待下一步有研究扩大样本量进行更深入的探讨分析。

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Efficacy of capecitabine monotherapy maintenance treatment for patients with advanced gastric cancer

FANG Hui， SU Dan， ZHANG Tingting， ZHANG Yong， XIA Xueming， BAI Li
No.1 Department of Medical Oncology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: BAI Li. Email: bailinvshi@126.com

Objective To estimate the efficacy and toxic reaction of capecitabine monotherapy for patients with advanced gastric cancer. Methods Retrospective analysis was performed in 82 patients with advanced gastric cancer treated in our hospital form January 2008 to June 2014， and all patients had achieved complete response （CR）， partial remission （PR） or stable disease （SD）after the systemic chemotherapy. Of the 82 cases， 41 patients were given capecitabine maintenance treatment with a dose of capecitabine accounting for 1 250 mg/m2， 2 times/d， continually for 14 days， 3 weeks for a period. Treatment was followed during disease progression or progression of last follow-up. All patients had achieved at least 2 cycles of treatment. Another 41 patients without maintenance treatment were served as control group. The median progression-free survival and 1- and 2-year survival rates， and the capecitabine adverse reactions were observed. Results The median progression-free survival time was 7.9 months for the maintenance treatment group and 5.1 months for control group （P＜0.05）， the 1-year survival rate was 48.8% （20/41） and 26.8% （11/41）， respectively （P＜0.05）， and the 2-year survival rate was 9.8% （4/41） and 4.9% （2/41）， respectively （P＞0.05）. The complications included hand-foot syndrome in 20 cases （48.8%）， arrest of bone marrow in 16 cases （39.0%）， and gastrointestinal reaction in 15 cases （36.6%）， the reaction that was mostly ofⅠorⅡ degree could be tolerated well. Conclusion Capecitabine monotherapy maintenance treatment can prolong the median progression-free survival rate and improve the 1-year survival rate， in addition， the treatment compliance is good and the gastrointestinal reaction is well tolerated in patients.

advanced gastric cancer； capecitabine； maintenance therapy

R 735.2

A

2095-5227（2015）07-0675-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.010

2015-02-16

房慧，女，在读硕士，医师。研究方向：胃肠道肿瘤内科治疗。Email: fangfang6270@163.com

白莉，女，主任医师，博士生导师。Email: bailinvshi@ 126.com