龙脂配方颗粒防治PCI术后冠脉再狭窄的影响*

周　渭，赵小兵，周　梅，付　玲，陈　西，唐建华，万贵来，王成朋，张建红（重庆医科大学中医药学院附属铜梁中医院心内科铜梁402560）

·临床研究·

龙脂配方颗粒防治PCI术后冠脉再狭窄的影响*

周渭，赵小兵，周梅，付玲，陈西，唐建华，万贵来，王成朋，张建红
（重庆医科大学中医药学院附属铜梁中医院心内科铜梁402560）

［目的］龙脂配方颗粒防治经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后冠脉再狭窄的有效性和安全性。［方法］将符合具有PCI适应症并且PCI术后成功者及中医辨证为胸痹心痛（肾亏痰阻、气滞血瘀型）患者按随机数字表法分成试验组及对照组。对照组：PCI术后常规运用抗凝、抗血小板、降脂稳定斑块、扩冠脉治疗。试验组:在对照组基础上加用龙脂配方颗粒，疗程均为6个月。评价治疗PCI术后冠脉再狭窄的有效性和安全性。［结果］龙脂配方颗粒治疗后支架再狭窄发生情况、中医症状、心绞痛、高敏C-反应蛋白（CRP）及血清总胆红素的改善情况均好于对照组，且均无不良事件发生。［结论］在常规运用抗凝、抗血小板、降脂稳定斑块、扩冠脉治疗基础上，运用龙脂配方颗粒防治PCI术后冠脉再狭窄具有较好疗效，即使在合并糖尿病时，在中医症状、心绞痛、高敏CRP及血清总胆红素改善情况方面优于对照组，且临床使用安全。

龙脂配方颗粒；PCI；再狭窄

近年来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病诊治的一种非常重要的技术，随着支架置入术的长期应用及改进，支架置入术后再狭窄率仍为10%左右，5年主要心脏不良事件20%左右［1-2］。即使在植入支架后，长期规则服用抗血小板、抗凝、调脂、硝酸酯类药物，不少患者仍旧存在明显胸闷、胸痛等症状，本院张建红主任医师经过长期的临床实践研究，认为冠心病的主要致病机制大都为肾亏痰阻、气滞血瘀型，运用瓜蒌、地龙、降香和补骨脂等药物组成龙脂配方颗粒，该方在结合常规运用抗凝、抗血小板、降脂稳定斑块、扩冠脉治疗基础上能减少PCI术后血管再狭窄或延缓血管再狭窄的发生，即使在合并糖尿病时。此外在中医症状、心绞痛、高敏C-反应蛋白（CRP）及血清总胆红素改善方面优于对照组，且临床使用安全。

1　资料与方法

1.1一般资料将2011—2013年在重庆医科大学中医药学院附属铜梁中医院行PCI的120例患者，运用随机数字表法将患者随机分成试验组及对照组（各60例），两组均由桡动脉穿刺途径行冠状动脉造影检查，按标准方法行置入Excel支架，最后确定符合条件的试验组（58例）及对照组（54例）。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准纳入标准符合PCI适应症（AHA/ACC 2009年ST段抬高心肌梗死和经皮冠状动脉介入治疗指南）［3］：患者均为冠心病患者，满足以下高危因素的任何一条：1）在强化抗缺血治疗基础上仍有反复缺血发作。2）肌钙蛋白水平升高。3）新出现的ST段压低。

1．2．2中医诊断标准（自拟）参考王永炎1999年第1版主编《中医内科学》，诊断为：胸痹心痛（肾亏痰阻、气滞血瘀型）。具体标准如下，主症：胸脘痞闷如窒而痛，或痛引肩背。次症：疲倦乏力，肢体沉重，腰膝酸软，畏寒肢冷，形体肥胖痰多。舌象：舌暗苔浊腻。脉象：脉弦滑或沉涩。主症必备，次症兼具2项及以上者，结合舌象、脉象，即可诊断。

1.3纳入标准1）具有PCI适应症并且PCI术后成功者。2）中医辨证为胸痹心痛（肾亏痰阻、气滞血瘀型）。3）受试者知情，自愿签署知情同意书。

1.4排除标准1）PCI不成功、PCI急性并发症。2）冠心病伴随重度心肺功能不全或重度心律失常者（快速房颤、房扑、阵发性室速，Ⅱ度2型以上房室传导阻滞）或急性心肌梗死［心功能≥Ⅲ级（Killip分级）］或无保护左主干病变。3）合并严重肝、肾、造血系统及糖尿病等严重原发性疾病。4）近期4周内作过手术及有出血倾向者。5）研究者认为不能纳入的其他情况（资料不全影响疗效评价者）。

1.5治疗方法

1.5.1对照组PCI术后：低分子量肝素钙［兆科药业（合肥）有限公司，国药准字H109801665000抗Xa因子国际单位，每日1次，7 d］，氯吡格雷［赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字J20130083，每片75 mg，每日1片］、拜阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健公司，国药准字J20130078，每片100 mg，每日1片）、辛伐他汀（广州南新制药有限公司，国药准字H20010750，每片20 mg，睡前1片）、硝酸甘油（北京益民药业有限公司，国药准字H11021022，每片0.5 mg，视心绞痛发作情况增减药量），疗程6个月。

1.5.2试验组在对照组基础上加用龙脂配方颗粒［铜梁县中医院生产（由华润三九医药股份有限公司生产的颗粒制剂），1袋龙脂配方颗粒中包括补骨脂10 g，瓜蒌10 g，降香6 g，地龙10 g］，每次1袋，每日3次，疗程为6个月。

1.6观察指标观察治疗后支架再狭窄发生情况［再次冠脉造影或冠脉计算机断层扫描血管造影术（CTA）］、中医症状、心绞痛改善情况、高敏CRP及血清总胆红素的变化情况。

1.7评定标准1）中医证候疗效：参照2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》［4］进行判定。采用尼莫地平法计算，即疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。2）心绞痛疗效：参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》［5］。3）再狭窄的判定［6］：PCI术后经冠状动脉造影证实的血管再次狭窄，定义是介入治疗术后残余狭窄＜50%，随访时冠脉造影显示管腔直径狭窄≥50%。

1.8统计学处理应用SPSS19.0统计软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，正态分布计量资料组间的比较采用t检验，偏态分布计量资料的比较采用秩和检验，计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组病例基线资料比较试验组脱落8例（原因：3例因住院、2例因对试验表示怀疑、2例因疗效欠佳、1例因交通不便），而对照组脱落4例（原因：2例因住院，2例因疗效欠佳），最后均为50例，两组性别、年龄、病程方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　性别、年龄、病程统计

表1　性别、年龄、病程统计

组别例数男/女年龄（岁）病程（月）试验组5028/2269.08±7.4640.30±35.84对照组5027/2369.46±7.3541.18±34.20

6个月后完成支架再狭窄复查的两组患者中合并主要其他疾病统计情况（P＞0.05），见表2。

表2　两组合并其他疾病统计例

2.2两组6个月后支架内再狭窄比较两组在冠脉支架植入6个月后运用冠脉造影或冠脉CTA检查支架内是否存在支架内再狭窄，结果：服用龙脂配方颗粒的试验组中支架内再狭窄发生率为4.17%，而未服龙脂配方颗粒的对照组中支架内再狭窄达14.89%，但两组无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　6个月后支架内再狭窄率例

此外，试验组再狭窄患者中2例均超重，1例伴有2型糖尿病；对照组再狭窄患者中2例伴有2型糖尿病、高脂血症及超重，1例伴有2型糖尿病、高血压及肥胖，2例伴有高脂血症、高血压及超重，1例仅超重，见表4。

表4　支架内再狭窄患者合并其他疾病统计例

2.3两组中医症状及心绞痛积分见表5。

表5　两组中医症状及心绞痛积分比较分

表5　两组中医症状及心绞痛积分比较分

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.01。

组别试验组对照组试验组对照组例数50 50 50 50项目中医症状积分心绞痛积分治疗前治疗后差值18.20±5.50 6.08±4.76*12.12±5.78△18.14±5.20 9.88±4.41*8.26±5.30△11.92±3.10 2.68±1.38*9.24±3.89△11.98±3.17 6.44±1.42*5.54±3.63△

两组患者治疗前中医症状及心绞痛积分比较差异均无统计学意义。两组患者治疗后中医症状与心绞痛总积分与治疗前比较均有所下降（P＜0.01），并且两组间中医症状与心绞痛治疗前后总积分差值有明显差异，均有统计学意义（P＜0.01）。

2.4高敏CRP见表6。

表6　高敏CRPmg/L

表6　高敏CRPmg/L

注：与治疗前比较，*P＜0.01。

组别例数用药前用药后差值（用药前-用药后）试验组505.66±2.141.04±0.81*4.62±2.25对照组505.64±2.141.26±0.87*4.38±2.25

两组患者治疗后高敏CRP与治疗前比较均有明显下降（P＜0.01），但两组间差值（用药前-用药后）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5血清总胆红素见表7。

表7　血清总胆红素μmol/L

表7　血清总胆红素μmol/L

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.01。

组别例数用药前用药后差值（用药后-用药前）试验组5011.25±3.8518.30±3.91*7.05±2.25△对照组5011.29±3.8313.02±3.67*1.74±4.17△

两组患者治疗后血清总胆红素与治疗前比较均有显著上升（P＜0.01），并且两组间差值（用药后-用药前）比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.6不良反应未发现明显不良反应，治疗前后肝肾功能未见明显异常。

3　讨论

再狭窄仍然是普遍存在的问题，尽管药物洗脱支架（DES）较金属裸支架（BMS）再狭窄发生率显著降低，造影随访冠状动脉再狭窄率已经下降到10%以下，但是由于DES在复杂病变（2型糖尿病、自身免疫性疾病及代谢综合征等疾病）的广泛应用、DES的自身引起的超敏反应及支架段内药物分布不良等因素导致再狭窄率必将大幅提高［7］。此外研究发现［8-9］炎症在支架再狭窄发病机制中发挥重要作用，PCI后1周内试验组患者血清高敏CPR水平先升高后下降，术后12 h时水平最高，1周后接近术前浓度。支架置入微环境局部血流动力学因素、内皮剪切应力可严重影响动脉粥样硬化的进程，内皮剪切应力可加速内膜增生，诱发支架再狭窄。血清总胆红素水平与冠状动脉支架内再狭窄密切相关，高血清总胆红素浓度水平是冠脉支架术后再狭窄的保护因素［10］。

陈金锋等［11］认为冠心病PCI术后内因为：心脉痹阻，气阴两虚，其原发病去而未尽，闭塞之血脉虽通，但功能、气质未得到恢复，气虚血瘀，痰浊积聚依然存在。李彬等［12］发现PCI术后中医证候要素的常见程度依次为血瘀＞气虚＞痰浊＞气滞＞阴虚＞阳虚＞热蕴＞血虚=寒凝，常见的证候类型包括气虚血瘀＞痰瘀互结＞气虚痰瘀=心气不足＞气滞血瘀＞心血瘀阻＞痰浊闭阻=气阴两虚＞气阴两虚血瘀＞气血亏虚＞气阴两虚痰瘀＞心阴亏虚＞阳虚血瘀＞痰热内蕴=寒凝心脉＞心阳不振。杨徐杭等［13］发现418例冠心病患者中医辨证分型以心血瘀阻证（150例占35.89%）、痰浊内阻证（109例占26.08%）为多见。有研究认为［14］PCI术后再狭窄的形成主要涉及心、脾、肾三脏。认为肾气不足，蒸腾不利，影响肝之疏泄，脾之运化，肺之输布，以致三焦水道失于通调，痰浊水饮内生滞于脉道，阻遏心阳，心脉为宗气之所，而百脉朝汇之枢，气滞气弱则气虚无力推动血之运行，必然导致痰瘀凝结，气滞心胸，胸阳失展而发病，张仲景谓之“阳微阴弦，阴乘阳位”。在临床中本院发现肾亏痰阻、气滞血瘀型为胸痹心痛的主要类型，即使在合并糖尿病基础上痰浊血瘀也是发病的中心环节［15］，并且运用龙脂配方颗粒，补骨脂补肾助阳为君、佐以瓜蒌、地龙、降香祛痰活血通络，治疗胸痹心痛（冠心病、冠脉支架植入患者），在长期控制患者心绞痛、中医症状及防止支架内再狭窄方面疗效很好。结合现代研究表明，补骨脂多糖成分可使颗粒性抗原绵羊红细胞（SRBC）抗体和卵清抗体生成水平、白细胞介素-2、γ-干扰素激发水平均显著增高，对免疫有增强作用及抗过敏作用，补骨脂中的Δ1，-3-羟基补骨脂酚、Δ3，-2-羟基补骨脂酚、补骨脂黄酮、补骨脂定均可抑制大鼠嗜碱性细胞白血病细胞（RBL-2H3）内β-己糖胺酶的释放而抑制抗原诱导的细胞脱粒抗菌作用［16］。地龙液提取物［17-18］对巨噬细胞FC受体的活性具有显著的促进提高作用，加快吞噬中性红细胞的速度，有效缩短炎症周期，达到伤口快速愈合的目的。地龙活性蛋白在进入微静脉和微动脉后，通过激活血栓中的纤维蛋白溶解酶元，转化为具有活性的纤维蛋白溶解酶溶解纤维蛋白，从而溶解血栓，同时激活血管内皮细胞的分化特性，促进微血管再生，建立侧枝循环，有助于消除与微循环障碍有关的衰老和肿瘤发生，改善动脉粥样硬化，地龙活性蛋白能够改善糖尿病肾脏疾病患者的血脂异常，并具有清除氧自由基的能力，保护内皮，减少过氧化脂质的作用，蚓激酶可降低血小板黏附率和聚集率，认为蚓激酶可以影响血小板功能进而抑制血栓形成。除此以外，地龙还具有降低血压水平，解热镇痛等作用。孙娟等［19］发现瓜蒌皮水煎液对大鼠急性心肌缺血有明显保护作用，瓜蒌皮提取物对低密度脂蛋白诱导的血管内皮细胞损伤有保护作用［20］，并且瓜蒌皮中含有的抗菌活性物质比山梨酸钾有更好的持续抑菌性能和广谱抑菌性能［21］。降香中的黄酮类化合物［22-23］具有抗氧化、抗炎、镇痛和松弛血管等作用，其黄檀素有微弱的抗凝作用，对离体兔有显著增加冠脉流量、减慢心率、轻度增加心跳幅度的作用，其查尔酮类紫铆查尔酮和异甘草素具有舒张血管的作用，并且双黄酮类benzopyranⅠ、Ⅱ、Ⅲ具有降低血脂的作用。降香挥发油具有抗血栓作用，并通过抑制血小板聚集功能来改善血液流变性质，降香油能显著恢复大鼠心电图的ST段偏移程度，明显改善由异丙肾上腺素诱发的急性心肌缺血，显著增加冠脉流量，减慢心率，轻度增加心跳幅度的作用以及在抗血小板凝集方面具有显著作用。

本实验研究表明，在常规运用抗凝、抗血小板、降脂稳定斑块、扩冠脉治疗基础上，加用龙脂配方颗粒能够明显改善中医症状及心绞痛，降低高敏CRP以达到抗炎作用，并且能升高介入后血清胆红素，降低患者支架后再狭窄率、特别在伴有其他高危因素中，如合并糖尿病、高脂血症、高血压、超重等情况下。本研究未发现龙脂配方颗粒对患者有明显不良反应，患者服药后肝肾功能均无明显异常。

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Effect of prevention and treatment of Longzhipeifang granule on coronary artery restenosis after PCI operation

ZHOU Wei，ZHAO Xiao-bing，ZHOU Mei，FU Ling，CHEN Xi，TANG Jian-hua，WAN Gui-lai，WANG Cheng-peng，ZHANG Jian-hong
（Tongliang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tongliang402560，China）

［Objective］To observe effect and safety of prevention and treatment of Longzhipeifang granule on coronary artery restenosis after PCI operation.［Methods］According to indication for PCI and PCI after the operation success and TCM syndrome differentiation for chest pain（kidney deficiency and phlegm，qi stagnation and blood stasis type）were randomly divided into experimental group and control group，in the control group conventional use of antithrombotic and antiplatelet agents，lipid-lowering，expansion of coronary plaque stability after PCI treatment，in the experimental group on the basis of the control group addition with Longzhipeifang granule，the course of treatment was 6 months，evaluation of effect and safe in patients of PCI after coronary restenosis.［Results］Longzhipeifang granule had better effect than the control group on stent restenosis occurrence，TCM symptoms，angina pectoris，high sensitivity C-reactive protein（CRP）and the serum total bilirubin，and there were no adverse events.［Conclusion］On the basis of routine use of antithrombotic and antiplatelet agents，lipid-lowering，expansion of coronary plaque stability，Longzhipeifang Granule has better effect in prevention and treatment of coronary restenosis after PCI，even in complicated with diabetes，has better effect than the control group in the TCM symptoms，angina pectoris，high sensitivity C-reactive protein and serum total bilirubin，also it is more safe.

Longzhipeifang granule；PCI；restenosis

R541.1

A

1673-9043（2015）05-0265-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.05.03

重庆市卫生局面上项目。

周渭（1981-），男，硕士研究生，主治医师，主要从事心血管及内分泌疾病诊治。

张建红，E-mail：1012829460@qq.com。

（2015-05-25）