妊娠合并重症肝炎治疗进展

[摘要]妊娠合并重症肝炎是一个以发病急、进展快、临床症状复杂、病死率高为特点的疾病,其中病毒性肝炎是其发病主要原因,临床上0.2%～0.5%病毒性肝炎患者可发展到重型肝炎,虽少见,但一旦发生将严重威胁母儿生命,近年来,其治疗取得一定进展,现作如下综述。

[作者简介]黄琳琳(1989.8- ),女,苗族,重庆人,在读硕士研究生,主要从事妊娠合并肝炎方面的学习及研究。

The Treatment Progress of Pregnancy with Severe Hepatitis

HUANG Linlin LIU Jian

Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 404100 China

[Abstract] Pregnancy with severe hepatitis is a diseases that characterized by acute onset, rapid progress, complex clinical symptom, high mortality, and viral hepatitis is the main cause of this disease, 0.2% －0.5% of them clinically may progressed to severe hepatitis, although rare, but once happened there will be a serious threat to the lives of mother and baby, in recent years, great progress has been taken on its treatment, summarized as followed.

[Key words] Pregnancy; Severe hepatitis; Treatment; Progress; Summary

重症肝炎是干细胞不同程度大片坏死的病理结果,肝功能能否逆转,取决于存活肝细胞数量。临床上0.2%～0.5%病毒性肝炎患者可发展到重型肝炎,妊娠合并重型肝炎虽然很少见,但其是一个以发病急,进展快,临床症状复杂,病死率高为特征的疾病。在不发达的非洲及亚洲国家里感染乙型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎的孕妇中最常见,有报道 [1- 2]称产妇死亡率为56%～75%、围产儿病死率37%～49%。故有效的治疗妊娠合并重症肝炎是目前亟待解决的问题,但目前对此病仍缺乏有效的措施,仍已综合治疗为主,下面我就近年来处理妊娠合并重症肝炎方面的文献作一综述。

1　预防

1.1　甲肝

预防甲肝包括主动和被动免疫。其可作为一个单抗原疫苗或与乙型肝炎病毒疫苗组合为联合疫苗。疫苗都含有灭活病毒且可在怀孕期间安全使用。单抗原疫苗注射两次。结合疫苗被批准用于18岁以上的人需注射3次。通常一次注射后,94%～100%的成年人达到保护水平的抗体量,而第二次注射后100%的人达到保护水平抗体量。其保护作用已被证明可持续20年 [3]。

1.2　乙肝

美国食品和药物管理局(FDA)批准了2个产品为预防乙型肝炎：乙型肝炎免疫球蛋白(免疫球蛋白),和B型肝炎疫苗。其在怀孕与母乳喂养期间使用是安全的。要拥有完整的免疫力,必须完成连续3次序贯注射(0、1、6月),然而妊娠特殊性是很难完成的,Sheffield 和 colleagues研究发现,加快这一进程(即在0、1、4月完成3次序贯注射),其血清转换率达到90%以上 [4]。乙肝免疫球蛋白个体在暴露后单独使用,保护作用可维持3～6个月,其主要还是用于对乙肝疫苗的辅助作用。新生儿出生后12～24 h内联合注射乙肝免疫球蛋白与乙肝疫苗其预防感染有效率可达95% [5]。

1.3　丙肝

丙肝没有疫苗可用于HCV阳性的妇女或其新生儿,当母体检测不到HCV DNA时,其传播概率仅为0%～3%；但有传染高风险的妇女,应定期接受预防传染的教育。因为通过性传播概率较低,一夫一妻制家庭无需改变其性行为,但应该定期检查。丙肝不是母乳喂养禁忌症。

1.4　丁肝

目前没有HDV特异疫苗。由于HDV生存需要HBV的存在,所有防治乙肝病毒的措施,都会阻止HDV。

1.5　戊肝

目前没有FDA认可的戊肝病毒疫苗,然而,HEV高效的重组疫苗已经开发出来,但广泛推广使用前针对妊娠人群的理论数据仍然缺乏。其他一般预防措施包括避免使用未知水源,使用未知水源清洗食物,在高危国家或地区,应用大于70℃的水加热肉类20 min 以上以消灭病毒。

2　综合治疗

2.1　一般处理

绝对卧床休息,严格消毒隔离,精神鼓励减轻心理负担,抽搐者用硫酸镁解痉、降压,密切监测生命体征并监测24 h出入量、每小时尿量、水电解质变化、酸碱平衡、肝肾功能、凝血功能等。

2.2　补充能量

以低脂低蛋白,富含维生素清淡饮食为主,给予一定量的葡萄糖(10%葡萄糖注射液1 000 mL,既补充能量,必要时还能防止及纠正低糖血症),大量维生素(维生素C4- 6 g,维生素K120- 30 mg),或精氨酸10～20 g/d,支链氨基酸注射液250 mL/d静滴根据消化吸收功能和体重变化,适当补充蛋白质(昏迷期间避免一切蛋白质)、无机盐等。不能进食者,需行鼻饲补充足量的能量。

2.3　维持水、电解质、酸碱平衡

重症肝炎患者为免致水钠储溜,水肿,每日液体应限制在1 000～1 500 mL [6],必要时用适量利尿剂利尿,并加用降血压药物,防止肝性脑病。根据患者血清指标及时补充氯化钾、葡萄糖酸钙,改善饮食,给予含钾丰富的蔬菜、水果、鲜桔子,多食含钙丰富的豆制品等而纠正电解质紊乱,必要时需血液净化维持电解质、酸碱平衡。

2.4　纠正低蛋白血症

根据孕妇实际情况每日或隔日人血白蛋白输注,以补充蛋白质消耗,减轻肝脏负担。在输注的前提是需保持正常的渗透压,以期达到纠正低蛋白血症的效果。

2.5　纠正凝血功能

可以行新鲜血浆,全血,冷沉淀,纤维蛋白原,凝血酶原复合物,血小板等输注,改善患者凝血功能,防治出血、感染,改善预后,降低死亡率。大出血时也可应用止血药物如维生素Kl、三七粉、云南白药,止血敏等,高度怀疑或确诊DIC者及早应用肝素可阻断DIC发展,但因肝脏对肝素灭活减少,应小剂量并控制总量。

3　针对发病机制的治疗

3.1　抑制免疫损伤

肾上腺皮质激素既能抑制细胞免疫,又能抑制体液免疫,具有抗炎,加速代谢,稳定细胞结构的作用,常用氢化可的松琥珀酸钠100～150 mg/d,如用5 d仍无效者应停药,同时注意激素的副作用,如感染,出血等,还可以胸隙素,9mg/次以上。

3.2　促肝细胞生长及保肝治疗

研究表明慢性重症肝炎的预后主要与血清谷草转氨酶与血清谷丙转氨酶的比值、血清总胆红素、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、血清总胆固醇、总胆汁酸、胆酶分离及低钠血症等密切相关 [7]。促肝细胞生长、改善肝血流同时辅助肝脏解毒功能与护肝治疗可使肝功受损大大降低；。临床应用较多的治疗药物有甘草酸二胺(甘利欣)、复方甘草甜素(美能)、前列腺素E1,多烯磷脂酰胆碱(易善复)及抗氧化剂[如还原型谷胱甘肽和N一乙酰半胱胺酸(NAC)]等。

4　针对病因的治疗

4.1　病因治疗

既往对重症肝炎的抗病毒治疗不重视,现认为病毒在机体持续复制而诱发亢进的免疫应答是重型肝炎的主要致病因素,现认为妊娠晚期,核苷类似物与血清疫苗接种联合应用可减少母婴垂直传播 [9]。现目前有数据提示安全性药物的只有拉米夫定,替比夫定和替诺福韦,替比夫定和替诺福韦被美国食品药品监督管理局列为妊娠期B级药品(动物实验未能证明其对胎儿的影响也没有良好的人群实验),拉米夫定被定为C级药物(动物实验证明对胎儿有不良影响但还没有人群实验证明着一点,有没有足够的和很好的控制在人类的研究,但妊娠期实用其潜在的好处大于尽管潜在的风险)。

4.2　免疫抑制剂

糖皮质激素地塞米松可促胎肺成熟,主张早期应用,同时也可改善中毒症状,也能一定程度抑制免疫反应。而胸腺素α 1可调节患者的免疫功能。

5　人工肝、肝移植、干细胞移植

5.1　人工肝

重症肝炎患者肝功能损害严重,易发生肝肾综合征、肝性脑病,人工肝治疗的主要目的是暂时替代肝脏的功能,能及时有效地清除血浆中的胆红素、胆酸、内毒素等,并能补充白蛋白、凝血因子等物质,有利于治疗高胆红素血症,改善凝血功能,肝性脑病者还可改善意识障碍 [10]。术前人工肝支持可以改善机体内环境,提高患者的手术耐受力；术后可以促进恢复,减少并发症发生。对孕产妇行人工肝治疗,可明显降低孕产妇死亡率,减少产后出血量,提高了围产儿存活率,临床疗效十分显著,且该疗法安全性高,患者恢复快,适合临床广泛推广。

5.2　肝移植

肝移植已成为终末期重症肝炎最好的选择,目前国内外已有较多妊娠期重症肝炎肝移植成功案例报道,甚至已有孕中期进行肝移植并在晚孕成功产下健康女婴的案列报道,且连续三年观察,并未发现任何并发症 [11]。但目前肝移植时机尚未得到统一,有作者 [12]认为以下情况应行肝移植：① 总胆红素重症肝炎患者>600 t～mol／L,晚期肝硬变>300 t～mol／L；②Frr大于45 S,凝血酶原活动度(PTA)低于40% ；③Ⅱ°～ Ⅲ°肝昏迷；④ 血氨持续>100 t～mol／L；⑤ 胆碱酯酶<2 000 U／L；⑥出现肝肾综合征。5.3干细胞移植干细胞治疗肝脏疾病是目前全球研究的焦点。到目前为止,这样的研究依赖于啮齿类动物的肝衰竭模型。有研究表明 [13],将人胎盘间充质干细胞通过门静脉移植入中国小型猪肝衰竭模型,结果显示其可能能促进肝细胞再生,并显著延长肝衰竭存活时间。但仍然缺乏基于大量人群的研究数据。

6　防治并发症

6.1　防治肝性脑病

肝性脑病发病机制仍然不明了,现主要认为有氨中毒、氨基酸代谢异常、假性神经递质形成、Y一氨基丁酸学说、内源性的苯二氮卓类增加学说,其中氨中毒学说研究最为广泛。肝性脑病预治需要几个步骤：消除诱发因素,清除毒素,合理的营养支持,肠道菌群调节和下调全身和肠源性炎症。

诱发因素的预防和控制：预防胃肠道出血、脱水 、感染、自发性细菌性腹膜炎、败血症、利尿剂导致的脱水、腹泻或呕吐、便秘,避免神经系统抑制性药物、经颈静脉内肝门脉分流、使用镇静和麻醉药品等。

清除毒素：氮代谢在肝性脑病的发病机制中起着重要作用,是防止肝性脑病的关键步骤。氨、硫醇,酚,短中链脂肪酸都被认为与肝性脑病有关。大多数的这些有毒物质是由肠道细菌产生的。不可吸收的双糖如乳果糖和乳糖醇,能降低氨的产生和吸收,使肠道处于酸性环境,促进NH 3的转化为非吸收NH 4+；抗生素因其抑制肠道细菌产生氨的能力被长期作为对不吸收性双糖不耐受病人的选择,其中新霉素最常用,但因其可能发生严重的不良反应,如肾毒性和耳毒性限制只能短时间使用。其他抗菌药物,如甲硝唑长期使用与肝硬化相关的神经毒性相关,而肠道细菌耐药风险排除了万古霉素的常规使用。而利福昔明是一种吸收较差的合成抗生素,具有广谱的抗菌活性,为利福霉素衍生物,它通过阻断细菌RNA的合成而达到抗菌目的。在胃肠道高浓度而全身低浓度吸收。由于这一特性,利福昔明的安全性要优于全身性抗生素,特别是对肝病患者,使它适合长期使用,并能有效治疗及预防感性脑病 [14]。对宿主有益的细菌如双歧杆菌,乳杆菌的生长,,能间接减少有害细菌的生长,益生菌是活的非致病性微生物,抑制肠上皮细胞谷氨酰胺酶氨的产量,调节肠道通透性和调节促炎反应。益生菌发酵,产生乳酸,乙酸,丁酸,和气体(主要是氢),由此产生的促动力作用可能会增加产氨细菌的排出。益生菌也可能通过降低菌群易位和内毒素血症、改善高动力循环提高整体肝功能,但McGee RG [15]研究表明益生菌对肝性脑病没有益处,不推荐使用。

6.2　防治肝肾综合征

肝肾综合征的预防基础是维护水化,早期预防或治疗脓毒症,肝硬化食管静脉曲张破裂出血的患者,细菌性败血症或急性酒精性肝炎是肾功能不全发展十分危险的因素。避免肾毒性药物如非甾体类抗炎药,氨基糖苷类抗生素和利尿剂,特别是在有腹水的肝硬化患者 [16]。如果有证据证明肾功能恶化应早期干预。静脉注射白蛋白已被证明能预防肾功能不全。其可以减少肝肾综合征自发性细菌性腹膜炎发病率,预防与提高生存率。当自发性细菌性腹膜炎和血清胆红素水平大于68.4 mmol/L (4 mg/dL)或血清肌酐水平大于88.4 mmol/L(1 mg/dL)患者明确需要白蛋白治疗。建议的剂量是1.5 g/kg第一天和1 g/kg第三天,最多分别为150和100 g [18]。

6.3　防治产后出血及DIC

肝炎发生后,凝血因子的产生减少,其中以1I、Ⅶ、Ⅸ、X等因子为著；而第1因子(纤维蛋白原)、抗凝血酶Ⅲ及抗纤溶酶也可显著减少。肝细胞受损释放出大量凝血活酶样物质,终导致DIC的发生。产后出血及DIC重在预防：①积极治疗原发病、去除病因如控制感染,防治休克,纠正电解质和酸碱平衡紊乱等；②改善微循环障碍：扩容,解痉等及早疏通微循环；③重建凝血——抗凝血功能平衡：抗凝药物如肝素,低分子右旋糖酐,阿斯匹林等。肝素是DIC首选的抗凝疗法。急性或暴发型DIC通常选用肝素钠10 000- 30 000 u/d,一般为15 000 u/d左右。静脉滴注,每6小时不超过4 000～6 000u。根据病情可连用3～5 d;④补充凝血因子和血小板,出血倾向十分严重的病人,可输血或补充血小板等凝血物质;⑤抗纤溶治疗,适用于继发性纤溶亢进为主的DIC晚期。一般应在已进行有效原发病治疗,抗凝治疗及补充凝血因子的基础上应用。

7　产科处理

目前早孕患者主张待病情控制后行人工流产,出现不全流产应清宫,此时子宫较小,出血一般较少,但还是需要特别注意患者凝血功能,术前做好大出血、预防DIC等抢救措施。中期妊娠患者的处理尚无统一意见,有的建议及时终止妊娠,有些则提出单纯终止妊娠并不能明显改善肝脏功能,反而分娩、手术、麻醉会加重肝脏负担,加速肝衰,使母儿死亡率增加,终止妊娠方式有利凡诺羊膜腔内注射、米非司酮联合米索前列醇、水囊引产等。而前两者因为对肝功能影响较大,可能使产程延长,阴道流血增多、腹痛剧烈而至患者情况进一步恶化等因素而使用受限,水囊引产因对肝功能无损害,经济方便,不失为一种中期妊娠的合适的选择 [18]。而晚期妊娠时考虑到胎儿存活问题,终止妊娠方式选择有剖宫产及阴道分娩,其中剖宫产也是挽救孕妇生命一种治疗方式,可提高母婴生存率,对有DIC倾向或已经发展为DIC的患者应剖宫产的同时行子宫切除术,术前积极纠正凝血功能及支持治疗,术中预防性应用前列腺素促宫缩,术后宫腔放置水囊及缩宫素持续静点可显著减少产后出血率及子宫切除率,改善肝功能及孕妇预后。因疾病本身原因阴道分娩可能致产后大出血、胎盘滞留、宫缩乏力等危险状态,故有的学者认为妊娠合并重症肝炎应尽量行剖宫产,目前阴道分娩仍缺乏大样本的临床研究数据。

8　结语

综上所述,妊娠合并重症肝炎,贵在预防,其中又以病毒性肝炎的主动预防为主要措施,一旦发生,则以综合治疗为主,防治肝功能恶化,严防肝性脑病等严重并发症的发生,选择恰当方式及时终止妊娠,在保证孕妇生命的情况下尽量胎儿存活率。