重症急性胰腺炎预防性使用抗生素的不同途径

[摘要]重症急性胰腺炎病情进展迅速、病死率高。能否通过早期预防性使用抗生素来减少患者病死率仍争议不断。随着医疗技术的发展,预防性使用抗生素的途径增多，通过不同途径预防性使用抗生素的疗效不同。本文从静脉滴注、持续动脉灌注、腹腔灌洗途径阐述了目前重症急性胰腺炎中预防性使用抗生素的现状。

[作者简介]刘顺海(1989.1- )，男，四川安岳人,在读研究生,研究方向:肝胆外科。

[通讯作者]刘作金(1971.6- )，男，四川内江人,主任医师,研究方向:肝胆外科。

Severe Acute Pancreatitis of Different Ways of Using Antibiotic Prophylaxis

LIU Shunhai LIU Zuojin

(The second affiliated hospital of Chongqing medical university,Chongqing 400010 China

[Abstract]Sever acute pancreatitis (SAP) progresses quickly and has a high mortality. It is still controversial to decrease the death rate through prophylactic antibiotics. With the development of the medical technique, there exist various approaches to use antibiotics preventively.And different ways result in different therapeutic effect. In this review, we elucidate current status of preventive use of antibiotics in SAP by intravenous infusion, continuous regional arterial infusion and peritoneal lavage

[Key words]Severe acute pancreatitis;Prophylactic antibiotics;Continuous regional arterial infusion;Peritoneal lavage

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)系各种病因导致胰酶激活并逸入胰腺间质致使胰腺自身消化引起的疾病。根据2012亚特兰大急性胰腺炎分类标准,将急性胰腺炎分为轻、中和重度三类 [1],重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)临床病程一般又分为早期和晚期两个阶段 [2,3],早期一般持续时间约1周,主要表现是全身炎症反应综合征及代偿性抗炎反应综合征。由于复杂的免疫反应导致机体免疫力下降,肠道内病原体更易向坏死组织迁移,使得胰腺及胰周坏死组织感染机会上升。1周后,早期阶段逐渐进展到晚期（通常指发病后2～4周）,此阶段包括全身脓毒血症、局部和全身并发症、持久的器官衰竭、甚至死亡,预后极差。有资料显示SAP患者病死率高达36%～50% [4],其中约有80%的患者死于并发的细菌感染 [5]。能否在发病早期预防性使用抗生素来减少细菌感染,降低患者死亡率,近年来争议不断。但随着医疗技术的发展,在SAP的治疗中,产生了多种预防性抗生素的使用途径,通过不同途径,临床治疗效果也有所差异。本文通过查阅近年来相关文献,分别阐述了不同途径下预防性使用抗生素的作用,期望能对临床上不同途径的选择有一定指导意义。

1　预防性静脉滴注抗生素治疗

经静脉使用抗生素是较为方便、经济的途径,在早期的研究中,因为对急性胰腺炎认识不够,使用不能有效透过胰腺组织的抗生素进行研究,得出的结论不为大家所认可。随后Burns等提出血—胰屏障的概念,揭示在治疗急性胰腺炎时,需选择能较好穿透血—胰屏障,并能覆盖相关病原体的抗生素。目前临床上较理想的有: 碳青霉烯类、喹诺酮类以及甲硝唑等 [6]。近年来随着临床试验的开展,但并未得出一致结论。21世纪以来,Sharma等 [7]排除早期的临床试验以及使用对细菌敏感度差的药物临床试验,通过对纳入文献的分析,其结论提示预防性使用抗生素能明显降低患者的病死率。Heinrich等 [8]一项meta分析也显示预防性使用抗生素对降低患者病死率有显著作用。2014年国内李鸿等 [9]所做的临床随机对照试验也印证了预防性使用抗生素的有效性,其治疗组的感染率及死亡率均小于对照组（14.29%vs37.24%,0%vs11.11%）。但近年来国内外更有多篇文献报道 [10- 15]预防性使用抗生素对重症急性胰腺炎患者并无明确的保护作用,不能减少患者胰腺感染率及病死率,仅部分文献结论提示可减少胰腺外感染率。目前就经静脉预防性滴注抗生素的有效性尚不明确,有报道显示,对2000年以前的临床试验统计显示预防性使用抗生素是有效的,但对2000年以后的试验统计却显示并无明显作用 [16]。由于各临床试验的对SAP的评估标准不一,使用抗生素种类及时间不一,以及多数试验样本量较少,试验结果难免出现差异,还需更多临床随机对照试验进行验证。但在重症急性胰腺炎中,胆源性仍占大多数 [17],国内最新指南对此类重症急性胰腺炎仍推荐预防性使用抗生素 [4],因通过静脉滴注途径给药较为方便、经济,在近期内仍将是预防性使用抗生素的主要途径。

2　持续区域动脉灌注（continuous regional arterial infusion, CRAI）早期给于抗生素

CRAI最早开始于日本,当时仅作为胰腺炎一种特殊的治疗方法,但随着临床引用的开展,其有效性得到认可,并且其具有独特的优势。在重症急性胰腺炎中胰腺组织微循环障碍较为严重,Kerner等 [18]的实验证明急性胰腺炎时, 胰腺组织的血流量显著减少,坏死胰腺组织中有功能的毛细血管密度降低60%, 非坏死区域的也降低了43 %。通过静脉给予抗生素,胰腺组织中的药物浓度受到严重限制,但在区域动脉灌注时,胰腺组织中药物浓度能达静脉给药的10倍左右 [19],可有效解决这一难题。另外胰腺持续区域动脉灌注治疗时,药物通过门静脉直接回流到肝脏代谢,药物的毒副作用减小 [20]。

目前一般提倡早期开始治疗,特别是在重症胰腺炎发生的48～72h内。近年来国内外多个临床试验均显示早期CRAI给予抗生素治疗有益于急性SAP患者。2010年Piascik M等 [19]一项含78例病人的临床随机对照试验,试验组经动脉给予亚胺培南及甲磺酸萘莫司他,而对照组则经静脉给药相同等量的药物,结果显示试验组的并发症、手术率及死亡率均低于对照组。2013年国内zhou M等 [21]的一项临床试验将持续区域动脉灌注抗生素及酶抑制剂与手术治疗对比,结果显示持续动脉灌注治疗组的并发症、住院费以及死亡率均低于手术组。另李宝华等 [22]一项系统评价,共纳入597例患者,在常规治疗的基础上,CRAI组将抗生素等药物采用持续性动脉灌注方式给入,全身给药组则将同样药物从静脉给入,分别从患者的治愈率、中转手术率、继发感染率及并发症发生率进行评价。其结果显示CRAI组各项指标均低于全身给药组,其中S AP的治愈率分别为89.2% 和72.8%。目前CRAI技术在临床已广泛开展,经动脉早期直接给予抗生素治疗较静脉更具优势,药物在胰腺组织中能达到更高浓度,持续时间更久,患者症状缓解更快更明显。

3　早期腹腔抗生素灌洗治疗

近年来有研究发现,急性胰腺炎发生的前6 h内,无论轻症或重症患者,腹腔渗出液中的细胞因子含量都随时间相应增加,但轻型患者细胞因子含量在随后就明显下降,但重症患者仍会持续增加,感染发生率也明显增高 [23]。腹腔灌洗能有效减少渗出液中的细胞因子含量。可是单纯腹腔灌洗对于治疗SAP是否有益并无定论,但近期研究发现,早期腹腔抗生素灌洗对治疗重症急性胰腺炎有益。丁蕊等 [24]在临床试验中,将患者随机分治疗组和对照组,对照组仅行早期腹腔置管引流,治疗组则早期联合抗生素灌洗,结果显示治疗组的并发症发生率(9.5%)、器官衰竭发生率(14.2%)、及病死率(4.7%)均低于对照组。证明早期腹腔抗生素灌洗对SAP患者有明确的保护作用。另一项动物试验 [25]也发现,在SAP早期单纯腹腔灌洗并不能有效降低大鼠血液中LPS、TNF-α、IL- 6和IL- 8水平,早期间断腹腔抗生素灌洗则能有效降低大鼠血液中LPS、TNF-α、IL- 6和IL- 8水平。但该试验中,将腹腔抗生素灌洗组与非腹腔抗生素灌洗但经静脉使用相同抗生素组的数据进行比较,各项指标未见显著差异,这提示早期腹腔抗生素灌洗可能并非必须的有效治疗措施。由于目前相关研究较少,并且临床试验样本量小,得出的结论还需更多大型临床随机对照试验进行评估明确。

4　总结

在重症急性胰腺炎的治疗中,预防性使用抗生素有多种途径。经腹腔灌洗途径是否必须尚无定论。经静脉滴注途径仍存较大争议。经持续区域动脉灌注途径暂得到认可。目前尽管经静脉滴注途径存在较大争议,但此途径在临床上仍被普遍采用。印度有统计显示：在急性胰腺炎的治疗中,有67%的患者使用了抗生素治疗。在重症急性胰腺炎患者中,抗生素的使用则达到了100%,其中约有35%患者预防性使用抗生素 [26]。临床上的广泛采用是否合理,还需更多临床随机对照试验来验证。另外,现在的多数研究并未区分胆源性与非胆源性重症急性胰腺炎,对于胆源性重症急性胰腺炎是主张早期使用抗生素的 [27],可是非胆源性重症急性胰腺炎属于无菌性炎症,预防性使用抗生素尽管可以减少肠道菌群移位,但能否有效减少胰腺、胰周或胰腺外感染并不明确。笼统的进行临床数据分析,或许并不合理。在区分胆源性与非胆源性的基础上,研究预防性使用抗生素的作用可能会有更大价值。