大连市耐多药结核危险因素分析

宋其生，蔡春葵，任彦薇，路希伟

(大连结核病医院 结核科，辽宁 大连 116033)

大连市耐多药结核危险因素分析

宋其生，蔡春葵，任彦薇，路希伟

(大连结核病医院 结核科，辽宁 大连 116033)

目的 探索耐多药结核危险因素。方法 回顾性分析2012年1月1日—2014年1月1日间大连市(市内四区)结核病医院所有同时有痰结核菌涂片及培养结果的患者954例的临床资料。利用临床相关因素比较及单因素危险因素分析，多因素危险因素分析统计耐药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)的发生情况，致MDR和XDR的高危因素。结果 初治者中耐多药肺结核MDR为4.69%，广泛耐多药肺结核XDR为0.88%。复治者中MDR为26.57%，XDR为6.27 %。导致MDR/XDR的危险因素包括治疗方案不完整，剂量不足,应用喹诺酮或注射剂，依从性，糖尿病。结论 治疗不规范，糖尿病是导致耐多药结核发生的重要因素，耐药机制复杂，需进一步探索。

结核； 耐多药结核；危险因素

耐药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)对全球结核的控制构成严重威胁[1]。由于耐药患者的传播及患者对化疗的无效性，导致了高致病率、高死亡率以及高昂的治疗费用，尤其在合并感染HIV的耐多药患者中死亡率高达40%～80%。中国是全球27个MDR/XDR TB高负担国家之一，耐药率非常高[2]。据估计，中国MDR-TB发生率为6.8%，其中XDR TB为23.59%[3]。大连市结核病医院于2012年1月成为全球耐多药基金项目基地之一，WHO全面提供技术指导及所有免费药物，医院常规对所有涂阳患者进行免费耐药测定。本组回顾性研究了2012年1月—2014年1月两年间在大连市结核病医院登记在案并有完整记录的954例涂阳患者(非HIV，初治683人，复治及其他271人)，探寻导致耐多药结核发生的可能因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年1月-2014年1月筛查出的954个同时具有痰结核菌阳性涂片及培养结果的涂阳患者。

1.2 方 法

同时采用传统痰结核菌培养及快速培养两种方法进行痰结核菌培养及药敏检测确保检验结果的准确性。耐多药MDR定义为至少同时耐异烟肼和利福平。XDR-TB定义为至少耐异烟肼和利福平，同时耐任何氟喹诺酮类抗生素(如氧氟沙星，左氧氟沙星)和3个二线注射剂之一(卷曲霉素，卡那霉素和阿米卡星)[4]。

1.3 统计学方法

采用SPSS15.0进行统计分析。组间均数比较采用t检验，率比较采用卡方检验。危险因素分析以MDR及XDR患者为因变量，其他因素为协变量进行单因素及多因素二分类Logistic回归分析，确立导致MDR及XDR发生的高危因素。

2 结 果

2.1 耐药检测结果

两年间同时具有痰结核菌涂片及培养阳性结果的患者共有954例。初治患者共有683人，复治(包括初治失败，慢传，断治，间断治疗等)271人。总体上，5.57%的初治患者与32.84%的复治病例患耐多药结核，其中MDR分别为4.69%和26.57%，XDR分别为0.88%及6.27%。在含有异烟肼的非MDR耐药方面，初治与复治两组间无明显差异。而利福平，无论是单耐药(数据未显示)还是含有利福平的多耐药，两组间均存在明显差异(P=0.000)。而对于MDR及XDR患者发病率来说，两组间差异有显著性意义(P=0.00)，见表1。

表1 耐药检测结果比较Tab 1 Comparison of DR (drug resistance) detection n(%)

2.2 临床相关因素比较及单因素危险因素分析

性别方面，药物敏感者(DS)，MDR及XDR 3组患者均以男性居多(>70%)。年龄分别为(48.44±16.96)岁，(45.99±15.29)岁，(51.34±13.67)岁。体重指数分别为(20.2±2.89)kg/m2，(19.1±2.79)kg/m2，(19.2±2.62)kg/m2左右。大约40%左右的患者吸烟(20支/d，超过10年)。酗酒者比例约为20%左右。教育程度方面，3组文化程度普遍不高，初中及以下学历占多数。治疗方面，除外患者自身依从性差间断治疗之外，尚有医生方面专业知识不足及患者自身因肝肾功能损害，血常规异常等双重因素导致MDR及XDR患者在化疗方案中用药种类(如不足四联用药)不全、剂量不足而明显高于药物敏感者(P<0.05)，尤其是在治疗方案中喹诺酮或注射剂的应用尤为明显(P=0.00)。影像上三者均可见到空洞，但相对而言，MDR及XDR患者影像学上空洞更为常见(P=0.00)。尽管3组患者都存在较多糖尿病患者(16.00%,24.04%及21.74%)，但通过卡方检验依然可以发现MDR患者较敏感者合并糖尿病现象更为多见。而在患者来源(当地居民及流动人口)方面，MDR/XDR组较敏感组患者并无明显差异性(P<0.05)，见表2。

以MDR/XDR患者为因变量，其他因素作为协变量进行单因素二分类Logistic回归分析发现，性别，年龄，吸烟，教育程度及患者来源(包括本地居民及流动人口)方面尽管可能与导致结核病的发生有关，但并非MDR及XDR危险因素。而治疗方案不完整(包括用方案不全及用药剂量不足)，既往曾经应用喹诺酮或注射剂，治疗次数，空洞，糖尿病则与MDR/XDR的发生明显相关(P<0.05)。另外，尽管相关度不高，但通过单因素二分类Logistic回归分析发现体重指数，酗酒是MDR/XDR的独立危险因素，OR值分别为1.69(0.94-1.82)，0.26(0.01-1.82) ，见表2。

2.3 多因素危险因素分析

将上述通过单因素分析筛选出的可能危险因素进一步行多因素Logistic回归分析，采用似然比检验，通过后退法进行模型拟合，最终治疗方案不完整，剂量不足， 既往应用喹诺酮类和或氨基糖苷类注射剂，间断治疗及糖尿病5个风险因素进入模型,见表3。

表2 患者临床特点及单因素危险因素分析Tab 2 Clinical characteristics and univariate risk factor analysis n(%)

表3 多因素危险因素分析Tab 3 Multivariate risk factor analysis

3 讨 论

本研究显示MDR及XDR耐药率与上述数据相似，但合并XDR的MDR患者率为19.10%，高于始于2007年的中国国家耐药率调查，低于2010年全国流行病调查结果。值得注意的是在含有异烟肼的非MDR耐药方面，初治组与复治其他组并无明显差异性，但对于耐利福平患者来说，无论是单耐药(数据未显示)还是多耐药在初治与复治患者之间均存在显著差异性，具体原因尚不清楚，但提示在不具备实验室检查的偏远地区当疗效不佳时应高度警惕利福平耐药可能。

与既往及其他报道相似[5-6]，本研究也发现，治疗方案不完整(种类不全，副作用等)，剂量不足，应用喹诺酮或注射剂(没有耐药测定结果)均为MDR/XDR发生的重要危险因素，本文不做过多阐述。

已有报道患者依从性差为MDR的重要危险因素[7]。本研究结果与此相似，但OR值明显低于其他研究。近期研究显示，依从性差并非导致结核菌耐药的主要原因。研究人员通过使用hollow-fibre系统模型，研究在标准短程化疗中，依从性较差的患者中并未出现耐多药分离株，虽然有短暂的耐单药株出现，但不久就消失了。一项使用小鼠的结核病模型研究发现，即使非依从性发生率高，也未发现耐多药结核病[8-9]。

而在糖尿病是否是耐多药结核发生的重要危险因素方面目前仍存争议[10]，但本研究结果显示虽然OR值相对较低但无论是单因素危险因素分析还是多因素分析都显示糖尿病为耐多药结核发生的危险因素。而且已有越来越多的研究表明糖尿病与耐多药结核的发生密切相关。台湾的一篇研究显示原发性耐药可能性更大[11]。其他一些研究表明糖尿病患者体内利福平浓度可能不能够达到非糖尿病患者体内抗结核菌所需正常血药浓度[12-13]。T2DM本身可能参与免疫受损(潜在的机制可能是因为血糖控制不佳导致了某些耐药菌株大量生长)，T细胞功能和活性氧簇的产生，吞噬及趋化作用下降[12,14]。 在动物模型中Martens等[14]发现在糖尿病小鼠体内早期γ干扰素及特异性蛋白ESAT-6分泌减少 。另外Restrepo BI等[15]研究也证实了有糖尿病的结核患者体内有相似的变化，进一步证实了免疫受损可能对耐药起到重要作用。这些血糖控制不佳的糖尿病患者免疫下降允许那些耐药菌株更容易生长繁殖。

本研究有一定的局限性，由于2012年之前并没有相关筛查数据，因此在时间上，只选取了2012年1月1日—2014年1月之间的患者，这样，既往2012年之前的一些耐药患者被选入，可能部分增加了复治部分耐药者的数量。在空间上，由于大连市区之外的下属县区并未对所有患者进行耐药筛查，因此本次研究将县区的耐药结果剔除。因此本研究样本相对较小，对部分结果可能有一定影响，但总体上对耐药危险因素分析影响不大。

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Risk factors for MDR-TB and XDR-TB in Dalian patients

SONG Qi-sheng, CAI Chun-kui, REN Yan-wei, LU Xi-wei

(DepartmentofTuberculosis,DalianTuberculosisHospital,Dalian116033,China)

Objective To explore the risk factors for MDR-TB and XDR-TB in Dalian patients. Methods We retrospectively analyzed the clinical records of 954 TB Patients with sputum and culture-proven MDR-or XDR-TB, who were registered from January 1, 2012 to January 1, 2014 in the Dalian Tuberculosis Hospital. Results All TB patients were culture-positive for M. tuberculosis complex and had positive sputum-smear microscopy results. Among first-time patients, 4.69% were MDR-TB and 0.88% were XDR-TB. In recurrent patients, MDR-TB and XDR-TB were 26.57% and 6.27 %, respectively. Significant risk factors for MDR/XDR-TB included incomplete treatment regimen, inadequate doses, previous use of a fluoroquinolone and injectable agent, poor compliance, and diabetes.Conclusion Inadequate initial regimen and diabetes are important risks of drug resistance. The mechanisms of TB drug-resistance are complex and need further studies.

tuberculosis； MDR/XDR TB； risk factors

论 著

10.11724/jdmu.2015.01.11

大连市医学卫生科学研究计划项目(2013)

宋其生(1978-)，男，辽宁大连人，博士，副主任医师。

路希伟，主任医师，硕士生导师。E-mail:tb_luxiwei@126.com

R52

A

1671-7295(2015)01-0045-04

宋其生，蔡春葵，任彦薇，等. 大连市耐多药结核危险因素分析[J].大连医科大学学报，2015,37(1)：45-48.

2014-09-03；

2014-12-29)