5－HT7 受体与抑郁症相关研究进展

徐丽丽，陈春林

(宜春学院 生物工程研究所，江西省天然药物活性成分研究重点实验室，江西 宜春 336000)

抑郁症是一种包括多种精神症状和躯体症状的复杂情感性精神障碍，其发病率和自杀率高，危害性大，已成为社会和医学界广为关注的问题。［1］目前抗抑郁药物主要是通过增加脑内单胺类神经递质含量达到治疗的目的，但同时伴随着起效时间长，不良反应多等问题。新近研究发现，5－HT7受体与抑郁情绪关系密切，相对于传统的抗抑郁药氟西汀，针对5－HT7受体的抗抑郁药物起效更快。［2］这表明，5－HT7受体很可能成为新型抗抑郁药物研究的重要作用靶点。

1 5－HT7 受体

5－HT 是由血清中分离的具有血管收缩作用的单胺类神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，在睡眠、认知、体温调节、情感障碍以及激素分泌等多种生理活动的生理和病理过程中发挥重要的作用。［3］5－HT7受体是新近发现的一个5－HT 受体亚型，该受体属G 蛋白偶联受体，通过结合Gs 蛋白，激活腺苷酸环化酶(AC)，从而正性调节环磷酸腺苷(cAMP)的生成。目前从同源性保存较好的变体中已经克隆出人类的5－HT7受体。最初的研究表明5－HT7受体是一个含有445 个氨基酸的蛋白质分子，5－HT7受体与5－HT1、5－HT2、5－HT5、5－HT6等序列同源性低(39%－53%)，有7 个假定的跨膜区，该受体的基因位于10 号染色体q21－q24处，在编码区包含三个内含子。［4］选择性的剪切5－HT7受体DNA 的C 末端密码子能够产生多个亚型，即存在大鼠组织中的5－HT7(a)，(b)，(c)，(e)，及存在于人体组织中的5－HT7(a)，(b)，(d)，这些亚型的区别主要在于碳末端长度和磷酸化位点。［5－7］Thomas DR 等 人 研 究 表 明5－HT7受 体 与5－HT1A/1B/1D/7受体激动剂5－羧基酰胺基色胺(5－CT)及5－HT7受体拮抗剂SB－269970－A 有高度的亲和性，但是与5－HT1A受体激动剂8－OH－DPAT 只表现出中等程度的亲和性。［8］

大量的放射自显影技术及免疫组化研究发现5－HT7受体mRNA 主要在外周组织和中枢神经系统中表达。在中枢神经系统内发现，5－HT7受体mRNA 大量存在于下丘脑(尤其是视交叉上核)、丘脑、海马、大脑皮层和脑干。放射性配体技术也提供了5－HT7受体较为精确的脑部结构位置，结果表明该受体主要位于的锥体层的CA1、CA2、CA3 区，齿状回，内嗅皮层。［9］中枢神经系统的广泛分布表明5－HT7受体在体温调节，睡眠和情感性精神障碍的调节中可能发挥着重要的作用。

2 5－HT7 受体与睡眠

生理节奏失调以及睡眠障碍是抑郁症患者通常存在的问题。［10］睡眠分为快动眼睡眠(REM)和慢动眼睡眠(SWS)，研究表明抑郁症患者的REM睡眠潜伏期缩短，第一个REM 睡眠时期的时程延长，REM 活动量及密度增加。［11］Hagan JJ 等研究发现，大鼠睡眠初期(18:00)灌胃给予5－HT7受体拮抗剂SB－269970－A 能显著增加大鼠的觉醒次数，减少大鼠REM 睡眠时间。［12］5－HT7受体另一选择性拮抗剂SB—656104－A 也表现出了增加大鼠睡眠潜伏期，降低REM 睡眠时间等相似的作用。［13］直接在大鼠脑内中缝背核处注射5－HT7受体拮抗剂SB－269970 也能显著减少大鼠REM 睡眠时间，延长大鼠REM 潜伏期。［14］另外Monti JM 等人对5－HT－/－7小鼠(敲除5－HT 受体基因的小鼠)和西酞普兰进行研究，结果发现相对于野生型小鼠，5－HT－/－7小鼠的REM 睡眠片段时间延长，睡眠片段的次数减少，但是REM 睡眠潜伏期没有变化。［15］同时，西酞普兰能增加野生型小鼠和5－小鼠的睡眠潜伏期，减少REM 睡眠时间，显著增强5－小鼠的抗抑郁作用。说明西酞普兰对REM 睡眠时间的影响不仅与5－HT1A受体有关，很可能与5－HT7受体也有关系。进一步使用无效剂量的SB－269970 与西酞普兰合用发现，低于起效剂量的SB－269979 能够增强西酞普兰延长REM 潜伏期以及减少REM 睡眠时间的效果。［16］此外，有研究发现西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀这三个经典的SSRI (选择性5－HT 再摄取抑制剂)抗抑郁药对5－小鼠的REM 睡眠时间减少程度强于5－小鼠。［17］这些结果表明，5－HT7受体在抑郁患者患者睡眠过程的调节中发挥重要的作用。

3 5－HT7 受体与抑郁症

5－HT7基因敲除小鼠以及5－HT7受体拮抗剂的发展促进了5－HT7受体与抑郁症的相关性研究。在强迫游泳实验和悬尾实验两个经典抑郁模型实验中发现，中剂量 (10mg/kg)的选择性5－HT7受体拮抗剂SB－269970 不影响小鼠的自主活动能力，却能够减少小鼠实验过程中的不动时间(29%)。［18］Peter B. Hedlund 等人利用敲除5－HT7受体基因的小鼠进行强迫游泳和悬尾实验，发现5－小鼠相对于野生型小鼠其不动时间相显著降低，且小鼠不动时间的减少与抗抑郁药治疗的小鼠相当，表明5－HT7受体基因的敲除有抗抑郁作用。［19］同时，5－HT7受体拮抗剂SB－269970 对5－小鼠的不动时间无影响，这进一步表明SB－269970 的抗抑郁作用机制很可能是通过拮抗5－HT7受体。这些研究表明5－HT7受体在调节抑郁情绪中存在重要的作用。

此外，在慢性抑郁模型大鼠实验中也发现，长期慢性不可预见性应激能增加抑郁大鼠海马和下丘脑组织的5－HT7的mRNA 表达，而抗抑郁药氟西汀和姜黄素均能降低慢性抑郁大鼠海马和下丘脑组织中5－HT7的mRNA 表达。［20，21］这进一步表明，5－HT7很可能参与了抑郁症的发生发展，而阻断该受体则很可能是抗抑郁药氟西汀等的作用机制之一。

4 5－HT7 受体与抗抑郁药

目前有研究发现，低于起效剂量的5－HT7受体拮抗剂SB－269970 与抗抑郁药存在协同作用。［22］Pascal Bonaventure 等人的研究发现，1mg/kg 的西酞普兰对小鼠悬尾实验的不动时间无影响，但SB－269970 (10mg/kg)与西酞普兰(1mg/kg)合用却能显著降低小鼠不动时间，且增加小鼠前额叶皮层组织5－HT 含量。［16］同时，在强迫游泳实验中也发现了SB－269970 和西酞普兰的协同作用。［23］同样的结果也出现在其他经典抗抑郁药物如丙咪嗪，地昔帕明，吗氯贝胺中。［23］上述研究表明，5－HT7受体拮抗剂能增强经典抗抑郁药的抗抑郁作用，降低经典抗抑郁药的使用剂量，从而降低药物不良反应，为抗抑郁的联合治疗提供了新的方向。

目前许多抗抑郁药还未达到最佳治疗效果，原因是大多数的抗抑郁药存在延迟起效的作用。因此，抗抑郁药要获得新的发展，必须首先解决抗抑郁药物延迟起效的问题。嗅球摘除术(OBX)大鼠是一种切除了脑内嗅球的大鼠，这种大鼠自发活动极度活跃，经过经典的抗抑郁治疗后要2－3 周才能观察到抗抑郁效果。［24］Ouissame 等人的研究表明，经过SB－269970 治疗一周的OBX 大鼠的高活动性明显被抑制，但是经过氟西汀治疗一周后，OBX 大鼠的高活动性没有改善。［25］结果表明，与经典抗抑郁药氟西汀相比，SB－269970 具有快速起效的抗抑郁作用。因而，5－HT7受体很有可能成为新的快速起效抗抑郁药物的作用靶点。

5 结语

综上所述，5－HT7受体与抑郁情绪密切相关，其在抑郁症的发生及治疗中所起的重要作用已经引起了普遍的关注。面对目前抗抑郁药起效滞后、副作用大的缺点，急需研发新型抗抑郁药物。5－HT7受体拮抗剂与SSRI 类抗抑郁药的联合应用，在一定程度上减少了大多数经典抗抑郁药的不良反应，从而达到更好的抗抑郁作用。同时5－HT7受体拮抗剂起效比经典抗抑郁药起效更快。这种快速而有效的抗抑郁药物具有极其重要的临床治疗价值。因此5－HT7受体与抑郁症的探讨对治疗抑郁症和5－HT7受体拮抗剂的研究，对未来抗抑郁药的研究提供了重要的方向。

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