药物复合磷酸氢钾注射液对家兔血管刺激性试验的研究

张晓钿

（海南省药物安全性评价研究中心 海南 海口571199）

1 材料与方法

1.1 药品与试剂

供试品：复合磷酸氢钾注射液，规格：2mL（含磷酸氢二钾0.639g，磷酸二氢钾0.4354g），批号：111201，由海南合瑞制药股份有限公司提供。

平行对照品，复合磷酸氢钾注射液，规格：2mL（含磷酸氢二钾0.639g，磷酸二氢钾0.4354g），批号：110610，由苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司提供。

阴性对照品0.9%（g/mL）氯化钠注射液，规格：500mL：4.5g，批号:10100531，由海南国瑞堂制药有限公司提供；蒸馏水，由本中心实验室自制双蒸水。

1.2 实验动物

新西兰家兔6 只，雄性，体重：2.094～2.378kg，由广东省医学实验动物中心提供，实验动物质量合格证号：№0103055。

1.3 方法和剂量

1.3.1 方法

取检疫合格家兔6 只，将6 只家兔按体重排序随机分为2组，分别为供试品组（1～3 号）和平行对照品组（4～6 号）。采用同体左右侧自身对比，1～3 号家兔左侧外耳缘静脉给予供试品溶液，4～6 号家兔左侧外耳缘静脉给予平行对照品溶液，1～6 号家兔右侧外耳缘静脉给予等体积阴性对照品。每天给药1 次，连续给药3d，静脉滴注速度：约30 滴/min，总药量在25min 内注射完毕。每次给药前后及末次给药后24、48、72、96h 对动物及注射部位进行肉眼观察，观察动物全身及注射部位是否有充血、红肿、溃疡、瘀斑、硬结等局部刺激反应，观察期结束后用空气栓塞法处死1、2 号和4、5 号动物，剪取含有血管的耳缘组织，固定后作组织病理学检查。留存3 号和6 号动物继续观察14d 后处死，剪取含有血管的耳缘组织，固定后作组织病理学检查，以了解刺激性反应的可逆程度。家兔血管过敏性评价标准为：0 级，给药部位无明显反应；1 级，给药部位静脉血管轻度瘀血、红肿；2 级，给药部位静脉血管中度瘀血、红肿；3 级，给药部位静脉血管重度瘀血，周围组织严重红肿[1]。

1.3.2 剂量

供试品溶液和平行对照品溶液给药剂量为40.29mg/kg，阴性对照品为0.9%（g/mL）氯化钠注射液，给药体积均为15.0 mL/kg。血管刺激性试验采用临床用药相同浓度[2]。

2 结果

2.1 一般症状观察家兔静脉滴注给药后，试品组1-3 号和平行对照品组4-6号家兔一般症状观察均无异常表现。

2.2 注射部位肉眼观察

末次给药后和恢复期，供试品组除1 号左右耳和3 号右耳在末次给药后24h 出现充血刺激反应外，其余家兔给药部位均未见明显局部刺激反应发生；平行对照品组除5 号右耳在末次给药后24h 出现充血刺激反应外，其余家兔给药部位均未见明显局部刺激反应发生。

2.3 病理检查

末次给药后96h 和恢复期病理镜下观察：

供试品组2 号家兔左右侧取材血管均未见明显局部血管刺激反应；1 号家兔右侧取材血管可见局灶性血管内皮下纤维结缔组织增生，伴有少量炎细胞浸润及出血；3 号（恢复期）家兔右侧取材血管可见小血管一侧血栓机化。故考虑上述病变系操作引起的损伤，评价标准为0。

平行对照品组4 号、6 号（恢复期）家兔左右侧取材血管均未见明显扩张、充血、内皮细胞变性坏死、周围组织水肿及炎细胞浸润等局部血管刺激反应；5 号家兔右侧取材血管可见部分血管壁平滑肌消失，伴有少量炎细胞浸润，因右侧外耳缘静脉给予等体积的0.9%（g/mL）氯化钠注射液，故考虑上述病变系操作引起的损伤。

3 结论

试验结果表明，供试品组1 号、2 号、3 号（恢复期）家兔，平行对照品组4 号、5 号、6 号（恢复期）家兔，第2、3 段取材血管镜下观察均未见明显扩张、充血、溃疡、出血、变性、坏死、周围组织水肿及炎细胞浸润等局部血管刺激反应发生。

综上所述，供试品复合磷酸氢钾注射液在给药剂量为40.29mg/kg，给药体积为15mL/kg 试验条件下，每天给药1 次，连续给药3d，对家兔耳缘静脉未见明显局部血管刺激反应，提示该供试品复合磷酸氢钾注射液无血管刺激反应。

[1]国家食品药品监督管理局.药物研究技术指导原则:化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2005:116-131.

[2]陈奇.中药药理研究方法学(第2 版)[M].北京:人民卫生出版社,2006.