丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎1例

刘凌云 ，阎 敏，尹 桃(1.解放军第163 医院药剂科，湖南 长沙 410003;.中南大学湘雅医院药剂科，湖南长沙 410008)

1 病例资料

女性患者，13 岁，既往有甲状腺功能亢进症病史5 年，2010 年10 月开始服用甲巯咪唑，服药1 个月余，出现皮肤瘙痒、皮疹及中性粒细胞减少。从2010 年11 月改用丙基硫氧嘧啶(propylthiouraci，PTU)进行治疗，坚持规律服用PTU 4 年，并定期复查，现服PTU 50 mg/d、左甲状腺素片12.5 μg/d。患者于2014 年8 月4 日出现发热，体温最高达39.0 ℃，咳嗽，干咳无痰，无畏寒，伴乏力明显，当时出现上腹部痛，并恶心、呕吐，呕吐暗褐色物质，解黑色软便、1 日1 次。于当地诊所治疗，给予氨苄西林注射液、利巴韦林注射液静脉滴注以抗炎、抗病毒治疗，注射用柴胡肌内注射以退热，患者发热症状减轻，体温降至38.0 ℃左右，腹痛、呕吐缓解，但仍间断解黑便，乏力加重，并出现呼吸困难。患者于2014 年8 月9 日夜间入住湖南省安乡县人民医院，血常规检查:红细胞计数为1.93 ×1012/L，血红蛋白为52 g/L;肾功能检查:肌酐为430 mmol/L;电解质检查:钾离子浓度为5.97 mmol/L，给予制酸护胃、输血治疗，效果不佳。为求进一步诊治，于2014 年8 月10 日到中南大学湘雅医院儿科急诊就诊。急诊血常规检查:血红蛋白为68 g/L;尿常规检查:潜血(+++)，尿蛋白(+++)，红细胞(+);肾功能检查:肌酐为498.7 mmol/L。以“肾功能不全，查因”于2014 年8 月12 日收入肾内科治疗。8 月13 日下午，患者出现发热、咳嗽、乏力、胸闷心悸、呼吸困难，肾功能不全进行性加重，肾脏、心脏、呼吸、内分泌多系统受累，病情危重，转入中心重症监护病房病房。实验室检查:尿蛋白(+++)，血尿、血肌酐进行性升高;肺部CT 检查:双肺弥漫性病变;腹部彩超检查:双肾肾实质病变(B 级)，腹腔积液可见。患者本次发病出现血压升高、双下肢轻度水肿，发病初期表现有腹痛、解黑便、呕吐咖啡样物质，血常规结果提示严重贫血，主要临床表现为发热、咳嗽、乏力、少尿，多次肾功能检查提示急性肾损害，抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)检测结果回报:核周型ANCA(P-ANCA)弱阳性、蛋白酶3 抗体(PR3 抗体)阳性、髓过氧化物酶抗体(MPO 抗体)阳性、胞浆型ANCA(C-ANCA)阴性，提示ANCA 相关性小血管炎。结合病史，患者长期服用PTU 抗甲状腺功能亢进症治疗，考虑为PTU诱发小血管炎。于2014 年8 月13 日停用PTU，改用甲泼尼龙冲击治疗5 d 后，患者临床症状较快恢复，复查肺部CT:双肺病变较前稍吸收，右中下肺局部间质性肺气肿征消失。经过对症支持治疗后，患者病情好转，于2014 年8 月19 日转回肾内科普通病房，将甲泼尼龙改为口服泼尼松，继续给予血液透析、抗感染及护肾等对症治疗。患者症状明显改善，病情稳定，于2014 年8 月28 日办理出院手续。因患者原因，未行肾活检。

2 讨论

患者服用PTU 前肝、肾功能正常，坚持规律用药并定期复查，既往无肾病及其他基础性疾病病史，无其他诱发因素，故此次很可能为PTU 所致的ANCA 相关性小血管炎。由于患者发生ANCA 相关性小血管炎是在长期使用PTU 后，用药与发生药品不良反应的时间顺序合理;国、内外文献报道均提示，PTU可致ANCA 相关性小血管炎;停用PTU 后，症状好转;联合用药不能解释该患者的ANCA 相关性小血管炎，故可排除其他药物因素。根据与药理作用的关系，药品不良反应大致分为3 型:A 型:由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、病死率低;B 型:与药品本身药理作用无关的异常反应，特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低、病死率高，且时间关系明确;C 型:与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，特点为发生率高、用药史复杂、发生机制不清晰。因此，该患者发生的ACAN 相关性小血管炎可能为长期使用PTU 所致的B 型不良反应。

PTU 为硫代酰胺类抗甲状腺药，能抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进症。其疗效确切、使用方便、价格低廉，为治疗甲状腺功能亢进症最常用的药物，对多数甲状腺功能亢进症患者安全、有效，但仍有1% ～5%的不良反应发生率，轻者表现为药疹、肝功能受损、白细胞和粒细胞计数减少，少见严重的不良反应包括ANCA相关性血管炎、肝胆系统损害及白细胞和网状内皮系统异常等。ANCA 相关性血管炎是一种以中小血管炎症和坏死为标志的疾病，起病隐匿，可累及全身多个器管和(或)系统，如肾脏、肺和关节等。PTU 引起继发性ANCA 相关性小血管炎的报道越来越多，据国外文献报道，超过20%服用PTU 的甲状腺功能亢进症患者可出现血清ANCA 阳性，其中10% ～20%可出现小血管炎的临床表现，ANCA 相关性小血管炎主要出现在长期服药的患者中［1］。PTU 所致ANCA 相关性小血管炎的临床表现以发热、关节肌肉疼痛、乏力及流感样症状等非特异性症状为常见;其皮肤病变突出，某些患者仅有皮肤症状，最常见为荨麻疹样皮疹及紫癜样皮损，其次为皮肤黏膜坏死性溃疡，亦有坏疽性脓皮病、大疱性红斑狼疮样皮损、指趾端坏疽等少见的皮肤血管炎表现;皮肤病变累及四肢远端、面部、前胸及耳轮，皮肤活检常提示白细胞破碎性血管炎;累及肾脏，常见血尿、蛋白尿、管型尿，可伴肾功能受损，部分患者表现为急性肾衰竭［2-3］。

PTU 致ANCA 相关性小血管炎的主要特点包括:(1)有甲状腺功能亢进症病史，长期服用PTU，有血管炎多脏器损害的症状和体征，停药后症状和体征缓解，PR3 抗体和MPO 抗体滴度下降;(2)ANCA(以P-ANCA 为主，C-ANCA 罕见)呈阳性或滴度(一般指P-ANCA 滴度)升高;(3)排除与血管炎表现类似的疾病，如感染和恶性肿瘤，以及其他类型明确的血管炎;(4)组织活检显示小血管有炎症与坏死，肾穿刺活检多表现为局灶节段纤维样坏死和(或)新月体性肾小球肾炎。其中，ANCA 阳性是诊断ANCA 相关性小血管炎的“金标准”之一，具备以上(1)(2)(3)点者可诊断为PTU 引起的ANCA 相关性小血管炎［4］。该例患者有4 年服用PTU 治疗甲状腺功能亢进症的病史，在服用PTU 过程中出现全身多系统受累，消化系统表现为腹痛、呕吐、解黑便;肺部CT 检查显示双肺弥漫性病变;全身症状表现为发热、乏力;肾脏受累最明显，表现为血尿、蛋白尿，出现急性肾损害。入院后多次检查显示ANCA 阳性，给予停服PTU、使用糖皮质激素及免疫抑制剂等对症支持治疗后，患者临床症状明显缓解，血尿、蛋白尿明显减少，故PTU 所致ANCA 相关性小血管炎的诊断明确。

目前认为，ANCA 相关性小血管炎的治疗，停药是一项非常重要的措施，在明确为PTU 引起的ANCA 相关小血管炎后，患者均应停用PTU。对于有重要脏器受损的患者，可能仍需加用糖皮质激素或(和)免疫抑制剂治疗［5］。需特别注意，由于PTU 与其他抗甲状腺药如甲基硫氧嘧啶、他巴唑等都有硫氢基团，存在交叉免疫反应，因此，停用PTU 后不建议换用上述药物治疗甲状腺功能亢进症，而宜行核素治疗或甲状腺次全切除术［6］。由于PTU 可引起ANCA 阳性，甚至ANCA 相关性小血管炎，因此，临床工作中遇到甲状腺功能亢进症患者服用PTU治疗时，若患者出现肾脏、皮肤、肺、肌肉等血管炎的表现，要警惕ANCA 相关性小血管炎。患者服用PTU 时需定期检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能，若出现不良反应及时就诊。

该病例提示，临床药师应加大对药品不良反应的监控，对临床医师进行药源性血管炎的宣传，对药品不良反应的观察应更广泛和严密，对于有血管炎表现的患者必须仔细排查药物诱发的可能。如怀疑为药源性血管炎，可建议医师停药、减量或换用其他药物，尽量减少药害事件的发生，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。

［1］ Seo JW，Son HH，Choi JH，et al. A case of p-ANCA-positive propylthiouracil-induced pyoderma gangrenosum［J］.Ann Dermatol，2010，22(1):48-50.

［2］ Jacobs EM，Hartkamp A，Kaasjager HA. PTU-associated cutaneous vasculitis with ANCA anti-MPO and anti-PR3 antibodies［J］.Neth J Med，2003，61(9):296-299.

［3］ Yu F，Chen M，Gao Y，et al. Clinical and pathological features of renal involvement in propylthiouracil-associated ANCA-positive vasculitis［J］.Am J Kidney Dis，2007，49(5):607-614.

［4］ Gao Y，Chen M，Ye H，et al. Long-term outcomes of patients with propylthiouracil-induced anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibodyassociated vasculitis［J］. Rheumatology:Oxford，2008，47(10):1515-1520.

［5］ 连希艳，胡强，杨永生.丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎1 例［J］.中华内分泌代谢杂志，2004，20(6):573.

［6］ 徐霞，姜静波.丙基硫氧嘧啶相关性血管炎的临床分析［J］. 现代实用医学，2011，23(10):1121-1123.