临床药师参与1 例华法林个体化抗凝中基因型检测的临床实践Δ

徐婵娟 ，徐玉萍，王春松，张本荣，刘 俊(.安徽省庐江县中医院药剂科，安徽 合肥 23500;2.皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽 芜湖 2400)

华法林是20 世纪40 年代由美国Wisconsin 大学合成的临床最常用的防治血栓栓塞的口服抗凝药，以其临床疗效确切、持续时间长、服用方便、价格低廉而成为心脏机械瓣膜置换术后常用口服抗凝血药物。但由于华法林抗凝效果受临床因素、患者基因型等多种因素影响，使得临床调整华法林剂量变得异常复杂。传统的给药模式是通过监测患者的凝血酶原时间-国际标准化比值，依据临床经验将INR 控制在理想的抗凝强度范围内。随着遗传药理学和药物基因组学的发展，基因多态性和华法林个体剂量的关系得到验证，基于药物基因组学的华法林个体化给药模式成为医药界不断研究和探索方向［1-3］，而临床药师作为关注患者合理用药的医疗群体已逐渐涉及该研究领域，并在个体化医疗中扮演着重要角色［4-5］。通过介绍临床药师参与1 例基于药物基因组学华法林给药的成功案例，阐明药物基因组学在指导华法林个体化给药中的作用和地位。

1 病例资料

患者，女性，55 岁，因反复胸闷气喘9 月余于2012 年5 月29 日入院治疗。既往否认药物、食物及其他过敏史，否认高血压病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。入院查体:体温36.3 ℃，脉搏92 次/min，呼吸23 次/min，血压(收缩压/舒张压)107/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二尖瓣面容，口唇紫绀，心尖搏动点位于第5 肋间左锁骨中线外侧0.5 cm，心率92 次/min，心律齐，心尖区可及3/6 级收缩期吹风样杂音及中度舒张期隆隆样杂音，主动脉瓣听诊区可及3/6 级收缩期杂音及中度舒张期杂音，双下肢无明显水肿。实验室检查:外周血白细胞计数7.2 ×109/L，中性粒细胞百分比64.1%;脑利钠肽为291 pg/ml;血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)为14.6 s，国际标准化比值(internationalnormalizedratio，INR)为1.27;肝、肾功能等检查未见明显异常。胸部X 片示心影增大。心脏多普勒超声心动图示风湿性心脏病，联合瓣膜病变，二尖瓣重度狭窄伴中度关闭不全，主动脉瓣轻度狭窄伴中重度关闭不全，三尖瓣轻中度关闭不全，轻度肺动脉高压，左心室射血分数为52%。临床诊断:(1)风湿性心脏病;(2)二尖瓣狭窄伴关闭不全;(3)主动脉瓣狭窄伴关闭不全;(4)三尖瓣关闭不全。

2 治疗经过

患者入院后给予口服呋塞米片20 mg，1 日1 次，螺内酯片20 mg，1 日1 次，地高辛片0.125 mg，1 日1 次进行抗心力衰竭治疗，并于入院第4 日行“二尖瓣机械瓣膜置换术+主动脉瓣机械瓣膜置换术+三尖瓣成形术+左房血栓清除术”，术后给予注射用头孢呋辛钠1.5 g、静脉滴注、1 日2 次，预防手术感染，并继续给予口服呋塞米片和螺内酯片抗心衰治疗。术后第2 日，患者一般情况可，停用头孢呋辛钠并给予口服华法林片3.0 mg、1 日1 次抗凝治疗，临床药师给予药学监护，密切监测PT 和INR，并观察患者抗凝期间有无出血事件发生。2 d后，患者查PT 为15.3 s，INR 为1.33，华法林片调整至3.75 mg。次日复查PT 为13.8 s，INR 为1.20，华法林片继续调整至4.5 mg。2 d 后再次查PT 为13.2 s，INR 为1.15，临床药师考虑到患者术后连续抗凝治疗5 d，华法林片给药剂量由3.0 mg 逐渐增加至4.5 mg，抗凝强度一直偏低，为避免盲目增加剂量导致患者出血发生，遂建议给予患者进行华法林基因型检测，华法林片维持4.5 mg、1 日1 次，医嘱采纳。2 d 后，患者复查PT 为14.3 s，INR 为1.25，华法林基因型检测结果:肝药酶CYP2C9 AA 型;维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)-1639GG。临床药师结合患者基因型参照国际华法林药物基因组联合会给药模型(IWPC 模型)［6］计算该患者华法林预测剂量为6.80 mg/d，遂临床药师建议华法林片调整至6.75 mg，1 日1 次，并密切监测PT和INR，医嘱采纳。次日复查PT 为17.3 s，INR 为1.50，华法林片维持6.75 mg、1 日1 次。抗凝治疗2 d 后查PT 为19.3 s，INR 为1.81，遂 华 法 林 片 继 续 维 持6.75 mg、1 日1 次。继续抗凝治疗3 d 后复查PT 为24.3 s，INR 为2.02，患者术后恢复顺利，给予出院，出院后继续给予呋塞米片和螺内酯片抗心衰治疗，华法林片维持6.75 mg、1 日1 次抗凝治疗。7 d 后复查PT 为25.3 s，INR 为2.08，临床药师建议华法林片仍维持6.75 mg、1 日1 次，并定期监测PT 和INR，抗凝治疗期间密切观察有无出血发生。

3 讨论

研究结果表明，CYP2C9 和VKORC1 基因多态性是华法林剂量差异的主要影响因素，可分别解释华法林个体剂量差异的6%和37%［7-8］。美国食品药品管理局于2007 年8 月对华法林药品说明书进行修改，提示CYP2C9 和VKORC1 基因多态性对华法林疗效产生影响，建议用药前检测CYP2C9 和VKORC1 基因型。随着人们对华法林基因多态性研究的深入，以CYP2C9 和VKORC1 为导向的华法林个体化抗凝治疗成为目前研究的热点，相继建立华法林个体化给药的数学模型，如Wen 模 型［9］、Ohno 模 型［10］、IWPC 模 型［11］、阜 华 模型［12］等，其中IWPC 模型是基于多中心多种族且涉及病例规模最大的模型。研究结果表明，华法林抗凝治疗初期针对患者基因型选择不同的初始剂量对提高INR 达标率以减少术后早期血栓栓塞及出血发生率具有重要意义［12］。此外，对于长期接受华法林抗凝治疗患者而言，基因导向的华法林个体化给药与传统固定剂量的给药方案相比，可有效缩短华法林达到稳定剂量所需时间，并可减少患者因服用华法林所致出血或栓塞而需再次住院的风险［13-14］。

本例患者术后连续给予华法林抗凝治疗5 d，华法林剂量由3.0 mg/d 逐渐增至4.5 mg/d，PT 和INR 始终维持在13.2 ～15.3 s 和1.15 ～1.33。临床药师分析认为，华法林通常3 ～5 d 开始发挥疗效，5 ～7 d 达最大抗凝作用，而患者华法林抗凝治疗5 d，抗凝强度仍偏低。因此，临床药师排除了药物及患者疾病状态等临床因素对华法林的影响，考虑可能是由于患者基因型导致其对华法林敏感性较差，遂建议给予患者基因型检测。该患者CYP2C9 为AA 型，VKORC1 为1639GG 型。研究结果表明，携带VKORC1-1639GG 基因型患者华法林给药剂量明显增加［15］。Miao 等［16］对中国人群的研究发现，携带VKORC1-1639GG 型和GA 型患者华法林平均剂量(3.32 ±1.02)mg/d，明显高于AA 型患者华法林平均剂量(1.76 ±0.57)mg/d(P ＜0.001)。临床药师依据IWPC 模型计算出华法林预测剂量为6.80 mg/d，遂建议将华法林剂量调整至6.75 mg/d，继续抗凝3 d，INR 升至1.81，并逐渐达到目标抗凝强度(INR 为2.0 ～2.5)。因此，与传统的固定剂量给药模式比较，结合患者基因型调整华法林给药剂量，可以减少凭主观经验所致的用药盲目性，为临床在调整华法林给药剂量提供科学依据，缩短抗凝强度达标时间，减少患者血栓形成风险，并可降低盲目增加给药剂量所致出血风险，从而实现个体化给药。此外，药物基因组学的运用给临床在调整华法林给药剂量提供了目标和方向，可减少华法林剂量调整频率以及PT、INR 监测频次，增加抗凝治疗成功率，提高患者治疗依从性，并可降低患者的经济负担和医疗资源的浪费;临床药师运用药物基因组学个体化给药手段参与患者华法林抗凝治疗方案调整，既积累了临床实践经验，又充分体现了临床药师在个体化医疗中的地位和价值。

本案例患者疾病较为单一，术后用药亦较为简单，从而减少疾病状态、肝肾功能、药物相互作用等对华法林抗凝治疗的影响，这也是该患者基于药物基因组学实现华法林个体化给药成功的原因。而临床可能会面临许多病情复杂，用药繁多以及对华法林作用影响因素颇多的特殊患者，以基因为导向的华法林给药模式能否在特殊患者中应用，应该是临床医生和临床药师今后不断研究的方向。

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