临床药师参与1 例心脏瓣膜置换术后伴肾功能减退患者个体化治疗Δ

杨明月 ，苗 苗，刘 俊(皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽 芜湖 241001)

1 病例资料

患者，男性，64 岁，身高165 cm，体质量57 kg，因近期咳嗽加重，消瘦明显，并出现胸部及两协肋部疼痛于2013 年9 月21 日入院。患者既往有血吸虫病史和慢性胆囊炎病史，否认药物、食物及其他过敏史。入院查体:体温37 ℃，脉搏80 次/min，呼吸20 次/min，血压(收缩压/舒张压)110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，心率85 次/分，心律不齐，第一心音强弱不等，主动脉瓣听诊区可闻及舒张期杂音，双下肢轻度水肿。实验室检查:外周血白细胞计数(WBC)为4.7 ×109/L，中性粒细胞百分比(NE%)为77.7%，红细胞计数(RBC)为2.88 × 1012/L，血红蛋白(HGB)为71 g/L，血小板计数(PLT)为46 ×109/L;类风湿因子(RF)为159.00 IU/ml，C 反应蛋白(CRP)为28.3 mg/L;血沉(ESR)为51.6 mm/h;肝、肾功能未见异常。心脏彩色多普勒超声检查显示，主动脉瓣明显增厚、赘生物形成伴轻度狭窄、重度反流，二尖瓣前叶根部增厚伴轻度反流，左心扩大;胸部CT 显示两肺炎症，两侧胸腔积液。临床诊断:(1)肺部感染;(2)瓣膜性心脏病感染性心内膜炎主动脉瓣穿孔伴关闭不全 二尖瓣穿孔伴关闭不全 心功能Ⅳ级;(3)心律失常心房纤颤。

2 治疗经过

2.1 治疗方案

患者入院后给予口服呋塞米、螺内酯和氯化钾利尿补钾改善心功能，头孢硫脒和依替米星抗感染，白细胞介素-11 升血小板，果糖二磷酸钠和心脏极化液营养心肌，盐酸氨溴索祛痰。入院后第15 日，患者在全身麻醉和体外循环下行二尖瓣、主动脉瓣机械瓣膜置换术+三尖瓣成形术，并术前1 h 给予万古霉素1.0 g 预防感染，术后急查WBC 为12.4 ×109/L，NE%为86.6%，RBC 为2.79 ×1012/L，HGB 为81 g/L，PLT 为129 ×109/L，继续给予万古霉素1.0 g、静脉滴注、间隔12 给药1 次抗感染治疗;盐酸氨溴索祛痰;果糖二磷酸钠和心脏极化液营养心肌;并给予奥美拉唑保护胃黏膜。

2.2 临床药师参与抗感染治疗

术后第1 日，患者体温37.2 ℃，少尿，尿量少于10 ml/h;WBC 为9.2 ×109/L，NE% 为93.7%，RBC 为2.77 ×1012/L，HGB 为79 g/L，PLT 为55×109/L;尿素氮(Bun)为22.83 mmol/L，肌酐(Cr)为205 μmol/L，给予床边血液滤过，医嘱将万古霉素调整至1.0 g、静脉滴注、1 日1 次。临床药师建议监测患者肾功能和万古霉素血清浓度，万古霉素输液时间应＞1 h，医嘱采纳。术后第3 日，患者体温36.5 ℃，咳大量黄脓痰，双肺可闻及散在湿性啰音，24 h 尿量183 ml，超滤液3 264 ml，复查WBC为14.6 ×109/L，NE%为97.0%，RBC 为2.93 ×1012/L，HGB为89 g/L，PLT 为39 ×109/L;白蛋白(ALB)为38.2 g/L，总胆红素(TBIL)为47.3 μmol/，直接胆红素(DBIL)为30.4 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)为87 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)为233 U/L，Bun 为16.90 mmol/L，Cr 为132.8 μmol/L，万古霉素血清峰浓度达52.5 mg/L，谷浓度为15 mg/L，医嘱给予复方甘草酸苷保护肝功能和白细胞介素-11 升高血小板，并加用头孢哌酮/钠舒巴坦钠抗感染。临床药师认为，该患者万古霉素血清浓度偏高，计算患者血清肌酐清除率(Ccr)为40.07 ml/min，参照《中华人民共和国药典临床用药须知(2005年版)》［1］计算万古霉素推荐剂量为751 mg/d，遂建议万古霉素调整为0.75 g、1 日1 次，3 d 后复查万古霉素血清浓度，并建议行痰液病原学检测，医嘱采纳。术后第5 日，患者24 h 尿量1 916 ml，复查Bun 为4.77 mmol/L，Cr 为58 μmol/L，停血液滤过。术后第6 日，患者体温36.4 ℃，咳痰较前减少，为白色粘液痰，偶见黄脓痰，WBC 为13.1 ×109/L，NE%为98.7%，万古霉素血清峰浓度为38 mg/L，谷浓度为8.5 mg/L，痰培养检出大肠埃希菌，对左氧氟沙星和哌拉西林钠/他唑巴坦钠敏感。医嘱依据痰培养及药物敏感性实验拟将头孢哌酮钠/舒巴坦钠调整为左氧氟沙星。临床药师认为:该患者头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染3 d，感染得到一定控制，继续使用;万古霉素维持0.75 g、1 日1 次，并继续监测血常规和肾功能，医嘱采纳。术后第8 日，患者复查WBC 为11.2 ×109/L，NE%为87.7%，Bun 为29.7 mmol/L，Cr 为205 μmol/L，临床药师计算患者Ccr为25.96 ml/min，万古霉素推荐剂量539.4 mg/d，遂建议万古霉素调整至0.5 g、1 日1 次;医嘱采纳。术后第10 日，患者咳痰症状明显好转，痰培养为正常菌群，复查WBC 为7.8 ×109/L，NE%为84.5%，ALB 为32.5 g/L，TBIL 为11.9 μmol/L，DBIL 为4.8 μmol/L，ALT 为27 U/L，AST 为43 U/L，Bun 为28.15 mmol/L，Cr 为181.4 μmol/L，万古霉素血清峰浓度为35.6 mg/L，谷浓度为8.2 mg/L，停用复方甘草酸苷，维持原抗感染治疗方案。术后第13 日，患者WBC 为9.9 ×109/L，NE%为89.0%，RBC为2.75 ×1012/L，HGB 为79 g/L，PLT 为60 × 109/L，Bun 为20.6 mmol/L，Cr 为149 μmol/L，停用白细胞介素-11。术后第17 日，患者痰培养仍为正常菌群，WBC 为4.5 ×109/L，NE%为68.3%，Bun 为12.78 mmol/L，Cr 为113 μmol/L。术后第20 日，患者无明显咳痰，WBC 为4.9 ×109/L，NE%为66.2%，Bun 为15.48 mmol/L，Cr 为103.4 μmol/L，停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠和万古霉素。

2.3 临床药师参与抗凝治疗

患者术前给予华法林基因检测:肝药酶CYP2C9* 3 AA型、维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1-1639G/A(VKORC1-1639G/A)AA 型。术后第6 日，患者拔除胸腔及纵膈引流管并给予华法林抗凝治疗。依据美国食品与药品管理局推荐的华法林初始剂量和国际华法林药物基因组学联合会建立的华法林维持剂量预测公式(IWPC 模型)［2］，推荐华法林初始剂量为3 ～4 mg/d，维持剂量为2.70 mg/d。但临床药师考虑到患者合并肝肾功能减退，且PLT 偏低，为出血高危人群，遂建议华法林从小剂量2.5 mg、1 日1 次开始服用，3 d 后复查凝血酶原时间(prothrombin time，PT)/国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，并密切观察患者有无出血发生，医嘱采纳。术后第9 日，患者血浆PT 为18.6 s，INR 为1.48，临床药师认为该患者INR 较前明显上升，华法林开始起效，可给予华法林维持剂量，遂建议继续给予华法林2.5 mg、1 日1 次，医嘱采纳。术后第13 日，患者复查PT 为27.2 s，INR 为2.03，临床药师认为，患者目前INR 达到目标抗凝范围，但较前上升幅度较大，且患者为出血高危人群并联合使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠和万古霉素，遂建议华法林调整至2.5 mg和1.875 mg 交替服用，医嘱采纳。术后第18 日和第22日患者复查PT/INR 分别为26.6 s/1.99 和24.1 s/1.83，华法林仍维持2.5 mg 和1.875 mg 交替服用。术后第25 日，患者复查PT/INR 为18.6 s/1.45，临床药师建议华法林调整至2.5 mg，1 日1 次。术后第27 日，患者各项指标基本正常，给予出院，出院后华法林维持剂量为2.5 mg，1 日1 次。出院后1 周，患者复查PT/INR 为26.7 s/1.98，华法林继续服用2.5 mg，1 日1 次。

3 讨论

3.1 个体化抗感染治疗

肾功能不全患者应用万古霉素存在较大争议。研究结果表明，肾功能不全患者依据患者肾功能损害程度(如Ccr)和万古霉素血清浓度及时调整万古霉素给药剂量或给药间隔时间是安全的［3］。目前，国内大部分医院监测万古霉素血药峰浓度和谷浓度，维持峰浓度25 ～40 mg/L，谷浓度5 ～10 mg/L［1，4］。研究结果显示，万古霉素的药时曲线下面积与最小抑菌浓度的比值≥400 后才能获得较好临床疗效［1，3-5］。因此，国外指南均建议采用较高的万古霉素谷浓度(≥15 mg/L)。然而，蒙龙等［6］采用回顾性队列研究评价万古霉素高谷浓度(≥15 mg/L)与低谷浓度(＜15 mg/L)在中国人群中的疗效和安全性，结果表明万古霉素高谷浓度并不能减少患者的死亡率和临床治疗失败率，却能提高患者肾毒性的发生率。本研究中，患者因感染性心内膜炎术后给予万古霉素预防感染，临床药师根据患者的Ccr 和万古霉素血清浓度将万古霉素剂量由1.0 g，1 日1 次逐渐调整至0.75 g，1 日1 次，并最终调至0.5 g，1 日1 次，使万古霉素血清峰浓度、谷浓度维持在治疗范围内，患者感染症状得到控制且肾功能损害未见进行性加重，在保证临床疗效的同时，降低高危患者的用药风险。此外，万古霉素给药速度过快，易引起“红颈综合征”。因此，临床药师万古霉素使用期间加强对患者监护，除了监测患者肾功能，并建议控制万古霉素给药速度(每100 ml 液体输注时间在1 h 以上)。

患者术后合并肺部感染，给予头孢哌酮/舒巴坦钠抗感染治疗。痰培养检出大肠埃希菌，虽药物敏感性实验结果提示左氧氟沙星敏感，但临床药师结合患者临床疗效认为，头孢哌酮/舒巴坦钠抗菌谱覆盖大肠埃希菌，且抗感染治疗3 d，患者感染症状得到控制，遂不建议频繁更换抗菌药物，以免产生细菌耐药，降低临床治疗效果。此外，临床药师考虑到患者肝功能异常及术后接受华法林抗凝治疗，头孢哌酮/舒巴坦钠的使用可能导致肝脏负荷进一步加重及增强华法林抗凝作用，因此建议治疗期间监测肝功能及PT/INR。

3.2 个体化抗凝治疗

心脏瓣膜置换术后患者需要长期接受华法林抗凝治疗。华法林主要是通过干扰肝脏合成依赖于维生素K 的凝血因子Ⅱ、VII、IX 和X，抑制血液凝固。该药治疗窗窄，剂量个体化差异大，抗凝不足易引起血栓形成，抗凝过量又可导致出血。研究结果显示，华法林肝脏代谢和作用靶位受到基因调控，其中肝药酶CYP2C9 和维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性是导致华法林个体剂量差异最主要的影响因素［7-8］，与华法林个体差异具有重要关系。以CYP2C9 和VKORC1基因为导向的个体化给药成为近年来国内外普遍关注的焦点，并结合患者非遗传因素并针对不同人群相继建立华法林个体化给药数学模型，如IWPC 模型［2］、Ohno 模型［9］、You 模型［10］、Huang 模型［11］、Wen 模型［12］等。IWPC 模型是IWPC 建立的多种族、多中心且涉及病例规模最大的模型，可解释华法林个体剂量差异的31.4%［2］。但该模型仅纳入患者年龄、身高、体质量及基因型，并没考虑到患者特殊病理状态，如肝、肾功能不全及血小板减少对华法林作用的影响。肝、肾功能，血小板计数及功能均可影响华法林抗凝作用。华法林主要通过肝脏代谢，肝功能不全使得华法林代谢减缓，血药浓度增加，增强其抗凝作用。此外，肝功能不全可导致凝血因子合成减少，亦可增强华法林抗凝作用。文献报道，肝功能受损患者服用华法林后较易发生出血，饮酒过量导致肝损伤以及严重的肝脏疾病患者服用华法林后INR 均较高。华法林代谢产物有微弱抗凝作用，且主要通过肾脏排除体外，肾功能不全者可导致华法林代谢产物体内蓄积，从而增强华法林抗凝作用［13-14］。此外，血小板减少亦可导致患者出血风险增加。

除了患者基因型及病理状态影响外，药物相互作用亦可影响华法林抗凝作用。患者术后联合使用万古霉素和头孢哌酮/舒巴坦钠。抗菌药物的使用抑制了肠道内菌群的活性，抑制了维生素K 的合成、吸收，导致凝血因子合成减少。此外，头孢哌酮化学结构中含有甲硫四唑，可影响某些凝血因子前体的合成与活化［15］，且头孢哌酮主要通过肝脏代谢，与华法林联合使用，使得华法林代谢减缓，抗凝血作用增强，增加患者出血风险。因此，临床药师针对患者基因型，兼顾到患者合并肝肾功能不全及血小板减少等特殊病理状态，并考虑的药物因素的影响，建议该患者华法林初始剂量及维持剂量均应采用低剂量给药，并密切监测PT/INR，观察患者有无出血发生，对患者实施以基因为导向的个体化抗凝治疗。

综上所述，临床药师运用治疗药物监测和基因检测等个体化治疗技术参与到患者治疗方案的设计和调整中，综合考虑多方面因素，结合具体情况对患者实施个体化治疗，保证了临床药物治疗的安全性和有效性，也充分体现了临床药师在个体化治疗中的价值。

［1］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知:化学药和生物制品卷［S］.北京:人民卫生出版社，2005:545-247.

［2］ The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Date［J］.N Engl Med，2009，360(8):753-764.

［3］ 宋文涛.临床应用万古霉素在肾功能损伤危重患者中的安全性分析［J］.中国医药指南，2013，11(3):596-597.

［4］ 叶志康，李晓光，翟所迪.中国万古霉素治疗药物监测现状分析［J］.中国临床药理学杂志，2013，29(7):545-548.

［5］ Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children:executive summary［J］. Clin Infect Dis，2011，52(3):285-292.

［6］ 蒙龙，方芸，丁选胜.低谷浓度和高谷浓度万古霉素疗效与安全性比较［J］.药学与临床研究，2013，21(1):74-77.

［7］ Bodin L，Verstuyft C，Tregouet DA，et al. Cytochrome P450 2C9(CYP2C9)and vitamin K epoxide reductase (VKORC1)genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity［J］.Blood，2005，106(1):135-140.

［8］ Rieder MJ，Reiner AP，Gage BF，et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose［J］. N Engl J Med，2005，352(22):2285-2293.

［9］ Ohno M，Yamamoto A，Ono A，et al. Influence of clinical and genetic factors on warfarin dose requirements among Japanese patients［J］.Eur J Clin Pharmacol，2009，65(11):1097-103.

［10］ You JH，Wong RS，Waye MM，et al.Warfarin dosing algorithm using clinical，demographic and pharmacogenetic data from Chinese patients［J］.J Thromb Thrombolysis，2011，31(1):113-118.

［11］ Huang SW，Chen HS，Wang XQ，et al.Validation of VKORC1 and CYP2C9 genotypes on interindividual warfarin maintenance dose:a prospective study in Chinese patients ［J］. Pharmacogenet Genomics，2009，19(3):226-234.

［12］ Wen MS，Lee M，Chen JJ，et al.Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes［J］. Clin Pharmacol Ther，2008，84(1):83-89.

［13］ 钟伟，周舍典，彭俊，等. 影响华法林疗效诸因素的综合分析［J］.中国现代药物应用，2010，4(6):29-31.

［14］ 郑必龙，刘俊.华法林抗凝血作用及影响因素分析［J］. 安徽医药，2013，17(11):1975-1977.

［15］ 何培根，闵新文，郑芳，等. 华法林钠药理作用影响因素与华法林钠用药监护［J］.医药导报，2011，30(5):668-671.