干细胞移植在治疗神经退行性疾病方面的临床应用

梁星光 黄玉洁 伍亚红 赵青威 黄明珠 洪东升

社会老龄化关联的神经退行性疾病已成为不容忽视的医学和社会问题［1-2］。虽然近年来对其发病机制的研究不断深入，但因神经元的不可再生性，人体无法自行产生新的功能性神经元来替代退化或者缺失的神经元，且临床上目前尚缺乏疗效确切的治疗药物，以致神经退行性疾病至今仍无法达到令人满意的治疗效果［3］。

细胞治疗技术被公认为是临床上继药物治疗和手术治疗后最有价值的新兴治疗技术。例如骨髓造血干细胞(hematopoietic stem cells，HSCs)移植已在临床上安全、有效地应用了数十年［4-7］。近几十年来，细胞治疗技术发展迅速，其应用也从造血系统疾病扩展到其他领域。细胞移植替代疗法可单独应用或结合药物治疗，为神经退行性疾病的治疗提供了新途径［8-12］。本文就目前干细胞移植在神经退行性疾病治疗中的研究进展进行总结，同时展望干细胞移植治疗神经退行性疾病在未来发展中可能遇到的挑战，希望能为该治疗方法在临床上的应用提供可靠的参考依据。

1 神经退行性疾病的治疗现状

随着老龄化社会的到来，神经退行性疾病的发病率呈逐年上升趋势［13-16］。中国65 岁及以上老年人口数量已突破1.4 亿，并且在今后很长时间内，都将保持着较高的递增速度，是世界上神经退行性疾病患者人数最多、增长速度最快的地区［1］。神经退行性疾病主要包括帕金森病(Parkinson＇s disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)、共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia，AT)、亨廷顿舞蹈病(Huntington＇s disease，HD)、牛海绵状脑病(bovine spongiform encephlopath，BSE)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)和脊髓小脑失调症(spinocerebellar ataxia，SCA)等。目前，仅有少数药物可用于延缓一些神经退行性疾病的进展，例如:AD 的一线治疗药物仅有多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚;多数新药处于研发阶段，且失败率较高，多数因疗效不佳终止于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

2 干细胞移植治疗神经退行性疾病的现状和进展

目前，动物实验已经证明干细胞移植可在一定程度上补救神经功能损伤，用于治疗部分疾病的临床试验也在进行。细胞移植治疗神经退行性疾病最关键的环节是如何获取功能性神经细胞。用于临床治疗的细胞可以分为3 类:第1 类为成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能细胞，如神经祖细胞或前体细胞、神经元和少突胶质前体细胞等;第2 类为基质或间充质类细胞，包括来源于骨髓、周围血或脐带血的单个核细胞和来源于脐带或脂肪等组织的基质细胞或间充质细胞［17］;第3 类为具有全能、多能或单能分化潜能的干细胞，如胚胎干细胞、多能诱导干细胞等。前两大类细胞应用于临床治疗相对安全可行;第3 类细胞尽管具有较多优势，但移植后致瘤性和增殖分化不可控性是目前临床应用中尚未解决的问题。

2.1 AD

AD 是胆碱能和多巴胺能神经元退行性变引起的老年痴呆症。细胞替代疗法是目前治疗此类疾病的最佳选择，即通过健康的功能性前脑胆碱能神经元替代病变细胞，进而达到治疗目的。已有动物实验表明，通过移植神经前体细胞或海马神经元等细胞，AD 啮齿动物模型突触密度和认知功能都有所提高［18-20］。目前，还没有干细胞移植治疗AD 的临床试验报道，但相关实验研究正在如火如荼地进行。有研究者已经获得了AD 患者多能诱导干细胞，用于对不同类型AD 发病机制、早期诊断、药物反应和筛选等研究［12，21-22］。也有关于利用AD 患者体细胞直接重编程为神经元的研究，如将成纤维细胞重编程为胆碱能神经元并用于移植治疗［23-25］。在此基础上，如果能将病变区域周围细胞在体内重编程为功能性胆碱能神经元，可绕过血脑屏障等各种阻碍，且不影响患区周围健康的神经细胞，达到原位细胞替代治疗的理想效果［26］。最近有研究报道，将人和小鼠胚胎干细胞体外分化为成熟且功能完善的前脑胆碱能神经元，并移植至AD 小鼠模型基底前脑部位;结果发现，移植后小鼠学习和记忆能力显著提高，这为开发胚胎干细胞来源的胆碱能神经元用于治疗AD 打下了良好的临床前基础［27］。

2.2 PD

PD 是最常见的神经退行性疾病之一，病理表现为多巴胺合成减少，其发病机制尚不明确。目前临床上已经成功进行了干细胞移植治疗，并使得PD 患者部分症状减轻。2012 年的一项临床试验研究结果表明，移植人视网膜色素上皮细胞可改善PD 患者的症状，所有患者耐受良好，无重大不良事件发生，患者在治疗后3 个月内主要转归指标得到改善［28］。也有研究利用立体定向手术将骨髓间充质干细胞移植至侧脑室区治疗PD［29］;移植后，PD 评定量表中患者面部表情、步态和冻结发作等主观症状均得到改善，且无严重不良事件发生。还有研究报道了在患者纹状体部位移植人类胚胎腹侧中脑多巴胺能神经细胞的长期效果和预后，结果表明多巴胺能细胞移植可较长期地缓解PD 症状，尽管例数不多，但为未来临床上的进一步应用提供了依据［30］。

2.3 HD

HD 是一种常染色体显性遗传性疾病，主要由于亨廷顿蛋白(huntingtin，HTT)基因中CAG 三连体重复扩增，导致大脑纹状体内投射到苍白球和黑质纹状部的γ-氨基丁酸能神经元功能紊乱或功能丧失［31-32］。HD 通常在中年发病，并在第1 次出现症状后的8 ～25 年内死亡。至今尚无任何药物和其他治疗方法可有效减缓患者纹状体容量的减小。已有研究证明，干细胞移植具备治疗HD 的潜能［33-36］。相关的临床试验也正在开展，例如Bachoud-Lévi等［37］对5 例HD 患者进行了脑内移植胎儿神经干细胞的临床试验，结果发现3 例患者运动和认知能力在移植后2 年内均得到改善，但在随后的4 ～6 年内疗效逐渐减退甚至消失。尽管如此，该研究首次证明了干细胞移植治疗HD 的可能性，同时提出了一些治疗学上的新问题:如何让移植的干细胞长期发挥治疗效应。此外，由于HD 是HTT 基因突变引起的疾病［38］，即使移植了新的健康神经元，邻近细胞也仍会不断产生突变的HTT mRNA 和相应蛋白，导致慢性损伤，无法根治HD。因此，在进行以干细胞移植为基础治疗的同时，也应该考虑针对突变的HTT mRNA 和相应蛋白的治疗。

2.4 ALS

ALS 是多在中老年时期开始发病的一种致死性神经退行性疾病，主要神经病理表现为脊髓前角和初级运动区的运动神经元大量退化。动物模型研究表明，多种类型干细胞如神经前体细胞和间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)经全身或直接脊髓注射，可以减缓ALS 病程［39-42］。近几年来，研究者们开展了大量以细胞治疗阻止运动神经元退化的研究，并在Ⅰ期和Ⅱ临床试验取得了一些成果［9-10，43-45］。

2014 年，美国食品和药物管理局批准开展一项人脊髓源性神经干细胞移植治疗ALSⅠ期临床试验［10］。该项目采用一种新型稳定的椎管内注射装置，每次可注射(1 ～15)×105个神经干细胞，并详细评估神经功能预后、安全性和可行性;研究结果表明，注射后耐受性、安全性和可行性良好，延缓了疾病的进展，这是颈椎和双靶向椎管内移植神经干细胞治疗ALS 的首次报告，为后续临床试验研究剂量和疗效的关系打下了很好的基础。2015 年最新的一项研究是在Ⅰ期临床试验中采用自体骨髓来源的MSCs 治疗ALS［8］，通过ALS 功能评分量表、Appel ALS 评分量表和肺活量来评估患者的疾病状态;结果显示，12 个月内2 次鞘内注射自体骨髓MSCs 具备安全性和可行性，且无严重不良反应发生。也有临床研究发现，血管内皮生长因子、血管紧张素和TGF-β 可作为骨髓MSCs 的潜在生物标志物，用来预测自体MSCs 治疗的有效性及确定这些患者在治疗中的潜在最佳获益［46］。随着干细胞治疗ALS 临床试验的相继展开，大规模的临床应用终将会实现。

2.5 MS

MS 是一种最常见的中枢神经脱髓鞘疾病。目前，自体HSCs 治疗MS 已持续开展了十多年，且治疗方案不断完善［47］。有研究者对7 例复发-缓解型MS 患者经环磷酰胺预处理配合自体HSCs 移植，并在治疗后连续进行36 个月的MRI 评价和60 个月的临床评价，结果发现病灶平均数目明显减少，无患者死亡且无严重不良反应发生［48］;随访5 年，其中2 例患者病情稳定，1 例病情明显改善，4 例病情有轻微进展，1 例治疗后复发。也有研究采用泊苷、马法兰、卡莫司汀和阿糖胞苷作为预处理方案进行HSCs 移植治疗MS，结果显示治疗后无患者死亡，总体病情无进展生存率为77%，59%的患者神经系统症状有显著改善，18%的患者病情稳定，23%的患者复发［49］。目前，虽然已经有数百名MS 患者进行了HSCs 移植治疗，但每个患者的治疗方案不同，这些方案的研究结果有待比较和总结［50］。因此，优化HSCs 移植治疗MS 的方案需要大样本的观察和长时间的评估，从而决定未来治疗的发展方向。

2.6 SMA

SMA 是一种常染色体隐性遗传性运动神经元疾病，由运动神经元存活基因1(SMN1)突变引起，进而导致运动神经元存活基因蛋白减少，是导致婴儿死亡的原因之一。最常表现为脊髓腹角运动神经元丢失，导致进行性瘫痪，最终导致婴儿过早死亡;除了支持治疗，目前还没有其他治疗方法［51］。临床前研究表明，同种异体MSCs 移植可能治疗SMA。有研究报道，3 例SMA1 型患者通过骨髓MSCs 移植进行治疗，并对治疗前后的身体功能进行量化评价，结果发现患者身体功能得到恢复，且无不良反应发生［52］。这些数据提示SMA 治疗的评价可通过身体功能指标量化，这可能是建立MSCs 安全有效地治疗SMA 方案的初始步骤。

2.7 PSP

PSP 是一种偶发性和渐进性的神经退行性疾病，至今尚无有效的治疗方法。最近一项随机双盲Ⅰ期临床试验，研究人员将自体MSCs 经动脉注射给PSP 患者，评价治疗方法的有效性和安全性［43］;结果显示，磁共振波谱分析评分、PET 大脑代谢率等指标显著优于对照组患者，且不良反应较轻，最严重的不良反应为发疹。

2.8 SCA

SCA 是一种难以治愈的神经退行性疾病。有研究采用静脉注射和鞘内注射人脐带MSCs 治疗SCA，评估治疗的安全性和可行性［44］;结果显示，治疗后随访12 个月，无严重移植不良事件发生，且可以减轻SCA 症状，为人脐带MSCs 移植治疗SCA 和其他遗传性神经疾病提供了新的策略。

2.9 其他神经退行性疾病

其他神经退行性疾病，如BSE、克雅氏病和PLS，目前尚无明确的干细胞治疗相关报道。

3 总 结

迄今为止，临床上采用干细胞疗法治疗神经退行性疾病非常有限，尚待更多的临床病例证实。使用HSCs 治疗血液系统疾病及目前临床试验取得的进展证明，干细胞疗法将是未来最有前途的治疗方法，甚至治愈疾病的方法之一。

目前，干细胞疗法治疗神经退行性疾病的科学基础仍不牢固，还需更深入的实验研究以及临床试验支持。即使动物模型研究已证实有效，但真正应用到临床仍是一个漫长而艰难的过程。干细胞治疗神经退行性疾病还面临诸多问题和挑战。如干细胞的致畸性一直是其应用的一大障碍，目前尚未解决。因此，在进行临床试验之前，还需对是否会形成畸胎瘤进行安全性上的验证。由于临床前研究花费巨大，且临床研究阶段也需要很多资金，这使得一些项目不得不被迫终止。胚胎干细胞分化为类型单一神经元的分化效率及纯度如何，以及是否会因其他神经元的污染而使患者发生其他障碍，这些问题仍然亟待解决。例如，用于中枢神经系统再生修复的最适神经元细胞类型仍不清楚，推断根据疾病和损伤类型不同，修复损伤所需的神经元细胞类型也存在很大差别。此外，缺少完善的治疗标准是否会导致干细胞疗法的临床研究进展受阻也是棘手的问题。目前世界上尚无公认的统一管理规范。如各国对于干细胞治疗这一新兴医疗技术如何管理并无统一认识，甚至是按技术管理还是按药物管理都有分歧，制定的法律法规也不尽相同。从行业技术规范上看，除国际神经修复学会中国分会制定的《中国神经修复细胞治疗临床规范(2011 年)》外［53］，尚无其他临床实用行业规范出台。

总的来说，干细胞治疗神经退行性疾病在临床应用上的推广还有很长的路要走。但整体来看，干细胞治疗的前景光明且鼓舞人心。各国对干细胞研究的资金投入和积极性，以及目前该领域的临床试验结果，都吸引越来越多的研究人员投入到干细胞研究中去。如果说20 世纪是药物治疗和手术治疗的时代，那么21 世纪将是细胞治疗的时代。干细胞作为再生医学和细胞治疗的主角，相信会在神经退行性疾病的治疗中发挥举足轻重的作用。

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