激动剂长方案中卵巢过度刺激综合征的预防

李娜，师娟子

（西北妇女儿童医院生殖中心，西安 710003）

卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome，OHSS）是辅助生殖技术（ART）控制性超排卵（Controlled Ovarian Hyperstimulation，COH）治疗中常见并发症，发生率约20%～33%［1］。发病机制不明，可能是多卵泡发育的基础上，HCG刺激颗粒-黄体细胞产生大量血管内皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），与受体结合后促血管内皮细胞分裂增殖，导致血管通透性改变，体液渗透于第三体腔，出现腹腔及胸腔积液。严重病例可出现血栓、肝肾衰竭，甚至危及生命。预测每100 000个IVF周期中约有0～3个死亡病例［2］。根据HCG 诱发排卵时间将OHSS分为早发型与迟发型。早发型OHSS是HCG 注射后9d之内发生，主要由外源性HCG 刺激导致，与卵巢反应有关。迟发型OHSS是HCG 注射10d之后发生，主要由胚胎着床后内源性HCG 或黄体支持中HCG 刺激导致。其发生与卵巢反应关系较小，不仅治疗棘手，且先期的预防策略对其作用有限［3］。

激动剂长方案是目前常用的垂体降调节方案，多用于年龄轻、卵巢储备功能良好的患者，其是OHSS 的高发人群。2014 年我中心长方案中OHSS发生率为19.76%，远高于全年平均水平（7.03%）。因此激动剂长方案中预防OHSS 发生具有重要的临床意义。回顾文献，结合我中心的经验，本文对激动剂长方案中如何预防OHSS 进行总结。

一、OHSS发生的风险因素（表1）

1.主要风险因素：年龄＜33 岁、既往OHSS病史、多囊卵巢综合征（PCOS）及卵巢多囊样（POC）改变患者，抗苗勒管激素（AMH）

年轻女性卵巢储备功能佳，可募集卵泡数目多，加之促性腺激素受体密度高，易发生OHSS，研究证实年龄＜33岁是OHSS的风险因素［4］。前次中重度OHSS尤其是有住院治疗病史，再次发生OHSS风险极高，属于高危人群。PCOS 及卵巢PCO 改变（单侧卵巢2～8mm窦卵泡数≥12 个）在多个研究中均提示是OHSS主要风险因素［5］。AMH 对高反应预测具有一定意义，优于年龄。Van Rooij等［6］研究认为AMH 3.36ng／ml作为截断值预测OHSS发生其敏感度为90.5%，特异度为81.3%。而具体预测高反应的AMH 截断值取决与实验室的检测方法，La Maroca等［7］研究显示AMH＞7ng／mL提示OHSS高风险。目前尚缺少国际统一标准的AMH 预测值。

2.次级风险因素：窦卵泡计数（AFC）、血清雌二醇（E2）水平、获卵数

AFC可以作为OHSS预测的风险因素。Kwee等［8］报 道，对 于IVF 患 者，以14 个 窦 卵 泡 作 为 界值，其预测OHSS 的敏感度为82%，特异度为89%。COH 治疗中，随着多卵泡发育，体内雌激素水平的增高，促使血清VEGF 增高，导致血管通透性改变，出现第三体腔液体增多。因此高水平的E2是发生OHSS 的高危因素。2008 年美国生殖医学会（ASRM）建议，当E2水平迅速上升或超过9 150pmol／L时需谨慎OHSS发生［9］。2015年有学者将HCG 日≥12mm卵泡数大于20枚、E2水平＞14 640pmol／L，定义为OHSS 高风险［10］。获卵数与体内E2水平呈正相关，IVF周期中获卵数＞20枚预测OHSS的准确性为88%［6］。2014年我中心获卵数＞15枚患者中OHSS发生率42.71%，占全年所有OHSS患者的96.79%。提示获卵数＞15 枚是OHSS 发生的高危因素。

3.可能风险因素：VEGF 水平、低体重及低体重指数（BMI）、过敏体质

VEGF是一种血管源性糖蛋白，可刺激血管内皮细胞增生，增加细胞惨透性。研究显示获卵数与卵泡液中VEGF的浓度正相关，OHSS患者血清中VEGF浓度增高［11］，卵泡液、胸水、腹水中均含有大量VEGF，它是导致OHSS发生时出现血管渗透增高的主要因子，在OHSS 的发病机制中可能起主导作用。但也有与之矛盾的报道［12］。临床发现低体重及低BMI与OHSS 相关；过敏体质患者易发生OHSS的问题，尚需研究论证。

表1 OHSS 风险因素的具体标准

二、OHSS的预防措施（表2）

1.选择方案：对于卵巢高反应患者，目前国内多采用激动剂降调节长方案（同行交流）。因抑制了内源性Gn释放，必须增加外源性FSH 刺激卵巢，增加OHSS风险。拮抗剂通过GnRH 受体结合，抑制内源性LH 释放，在卵泡直径12～14 mm 时添加，不抑制早期内源性FSH。与激动剂方案比较，显著减低中度OHSS发生率［13-14］。

2.选择适宜的降调节药物剂量：促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotrophin Releasing Hormone antagonist，GnRH-a）药物剂量与垂体抑制程度有关。我们的研究发现短效GnRH-a 0.05mg／d×14 d与0.1mg／d×7d后改为0.05mg／d×7d比较，获卵＞20 枚患者比例增大，预防OHSS 取消率增高［15］。对于OHSS高危人群，适宜选择剂量较大的GnRH-a 方案，增强对垂体及卵巢的抑制，避免COH 后期成熟卵泡过多，E2水平过高。

3.胰岛素增敏剂：二甲双胍（metformin），通过降低AMH 及胰岛素产生VEGF，降低OHSS发生风险，尤其对PCOS患者有意义。包括5个随机对照试验（RCT）研究的Meta分析显示，PCOS患者宫腔内人工受精（IUI）／IVF 治疗前服用二甲双胍可以有效降低OHSS风险（OR：0.21；95%CI：0.11～0.41；P＜0.000 01）［16］。

4.选择适宜Gn启动时机：常规GnRH-a降调节治疗时间为14d，降调节达标后开始使用促性腺激素（Gonadotropin，Gn）。对于OHSS 高风险者，可以适当延迟Gn启动时间2～3d，待体内FSH 回升，卵巢卵泡逐渐增大，出现优势化卵泡趋势时开始Gn用药。可以利用卵泡的非同步发育筛选优质卵泡，降低获卵数，避免血清E2水平过高。

5.降低Gn用量：IVF患者COH 中Gn药物剂量的选择至关重要，尤其是对于OHSS 高风险患者。根据患者年龄、BMI、AFC、AMH 及前次COH情况，选择较低起始剂量，FSH 112.5～150U／d 起始，5d后根据卵巢反应调整用药。或采用递减方案（step-down），FSH 150～225U／d 起始，3d后减为112.5～150U／d，共5d，之后根据B超监测及血清性激素情况调整用药。我们观察到Gn起始剂量过大，将导致多个卵泡同步发育，增加获卵数、血清E2水平及卵巢体积，增加OHSS风险。对于高风险人群，HCG 日避免使用FSH。

6.COH 治疗中Gn的调整及中断FSH（Coast-ing）方案：COH 治疗中体内E2水平及小卵泡数量对OHSS 发生具有预测价值，我中心目前标准为，当Gn第6天≥11mm 卵泡数大于18枚，E2水平＞5 490～7 320pmol／L，考虑Gn减量。减量时谨慎，一般不超过前日剂量的1／3。

中断FSH（Coasting）方案：是在COH 后期停用Gn，大卵泡对FSH 的依赖较小，其惯性作用仍能完成最后的生长和成熟。Coasting方案起始时机无统一标准，一般认为血清E2介于9 150～21 960pmol／L、20%～30%主导卵泡直径＞16mm、总卵泡数20～30个以上时开始，Coasting 时间不宜超过3d，待E2＜10 980pmol／L，注射HCG 诱发排卵。D’Angelo等［17］的系统回顾研究发现，Coasting不能避免高危患者发生OHSS，但可以减少意外事件，减少严重病例发生。同时显示Coasting组与正常对照组的卵母细胞质量和胚胎评分结果相似，提示Coasting方案不影响卵母细胞和胚胎的质量。Kovacs等［18］研究也发现Coasting对卵母细胞质量没有影响，但可能会影响子宫内膜容受性，而导致胚胎种植率下降。

7.诱导卵泡最终成熟的时机、药物、剂量：常规情况下，我中心诱导卵泡最终成熟的时机为＞17mm卵泡占＞14 mm 卵泡总数的60%；针对OHSS 高风险患者则定为3 枚卵泡＞或接近17mm，E2水平＞14 640pmol／L，即行HCG 注射。

HCG 是经典诱导卵泡最终成熟的药物，但半衰期长达30h，用药8d后仍可检测到外源性HCG［19］。重组黄体生成素（r-LH）15 000～30 000 U 也可以诱导卵泡成熟，而且比HCG 更加安全，但费用昂贵。GnRH 激动剂可以激发垂体释放内源性LH，促使卵母细胞最终成熟，与HCG 比较可降低OHSS发生风险［20］，但只适用于拮抗剂方案或非垂体降调节方案。最新研究发现神经激肽B（kisspeptin）也可以作为诱导卵泡最终成熟的药物［21］。

超促排卵最后使用HGC是OHSS发生的触发因素，不注射HCG 则不会发生OHSS［21］。如果减少HCG 剂量是否将减少OHSS发生？有试验比较不同剂量尿源性HCG 诱发排卵效果，发现HCG 5 000IU 或10 000IU 对获卵率没有影响，但都会导致严重的OHSS［22］。对不同时期的数据作比较，使用5 000IU 与3 300IU HCG 的两组患者，提示低剂量HCG 显著降低早发型OHSS和重度OHSS发生，临床妊娠率相似［23］。目前报道最低有效的HCG 剂 量 为2 000IU［24］。但 有 学 者 认 为 降 低HCG 剂量不能完全避免OHSS发生［25］。基于伦理考虑目前缺乏多中心随机对照研究。

8.未成熟卵体外培养成熟（in vitro maturation，IVM）：对于PCOS或OHSS高风险患者可采用IVM［26-27］，在 主 导 卵 泡12～14 mm 时 注 射HCG，取卵后体外继续培养成熟，可以避免E2过高，预防OHSS发生。据报道IVM 临床妊娠率为20%～54%［26-28］。我中心自2010年开展此项技术，在PCOS患者的治疗中主导卵泡14mm 时行HCG诱发排卵，36h取卵后行IVM。共行68个周期，临床妊娠率47.37%，无重度OHSS发生。

9.辅助药物：OHSS发生的病理生理基础为E2升高，HCG 刺激后VEGF大量表达，导致血管通透性增加，血浆外渗，血液浓缩。目前报道下列药物对OHSS发生有预防作用。

多巴胺受体激动剂（卡麦角林）可阻断VEGF受体-2的磷酸化，减少血管通透性，而不影响黄体生 成。Amir 等［10］报 道 针 对OHSS 高 危 人 群 自HCG 日使用卡麦角林0.5mg口服，连续8d，显著降低腹水及中度OHSS发生率，且妊娠结局与对照组比较无差异。我中心具体用法：溴隐亭2.5mg／d自HCG 日开始口服、连续7d，口服若出现恶心呕吐可改用阴道给药。糖皮质激素通过其抗炎、改善微循环和降低血管通透性的作用减少OHSS的发生［29］，具体用法：强的松5mg／d，自取卵术后开始、连续10d。万汶（6%羟乙基淀粉130／0.4）［30］可抑制炎症介质的表达，减少血管内皮细胞损伤，改善微循环，对OHSS的发生有预防作用。芳香化酶抑制剂—来曲唑，阻止E2合成，避免E2过高，从而阻止或减轻OHSS。钙离子可维持细胞膜的通透性和完整性，钙剂的使用可以降低毛细血管通透性及增强致密性，防止液体渗出，减轻腹水症状。可采用葡萄糖酸钙20ml静脉推注，连续3d［31］。针对高反应行激动剂长方案者，采用短效口服避孕药（OC）预处理，可以降低取卵日雌激素水平，减少获卵数，降低重度OHSS发生率，缩短因OHSS的住院时间［32］。

10.胚胎移植策略：早期OHSS发生是在使用HCG 后3～7d，囊胚培养可以将移植时间推迟到取卵后5d，为OHSS高危患者争取48h的治疗时间。多胎妊娠内源性HCG 水平高，是发生晚期OHSS的高危因素，单胚胎移植可避免多胎发生。针对OHSS风险的患者，认真评估患者耐受性及后期情况后，可以考虑囊胚培养后选择性单囊胚移植策略，但不能排除迟发型OHSS风险［33］。2014年我中心获卵＞15 枚患者选择性单囊胚（D5）移植妊娠率67.46%，中重度OHSS发生率0.59%；同期获卵＞15枚患者胚胎（D3）移植临床妊娠率62.5%，中重度OHSS发生率1.92%。提示对于高风险人群采用选择性单囊胚移植能够在保证临床妊娠率的前提下降低OHSS发生。

11.黄体支持避免使用HCG：OHSS发生机制中HCG 的刺激作用是重要一环。黄体支持使用HCG 会增加OHSS风险。对于OHSS高风险患者避免使用HCG 黄体支持。目前我中心规定获卵＞5枚的新鲜胚胎移植周期禁用HCG 黄体支持治疗。

12.全胚冷冻：取卵术后，如果胚胎移植，胚胎种植后内源性HCG 升高会加重早发型OHSS 症状，或引发迟发型OHSS。若取卵后全胚冷冻，则随着体内甾体激素水平的回落，OHSS 风险降低［34］，即使发生OHSS，其严重程度降低及持续时间缩短。多个随机对照试验（RCT）研究显示，全胚冷冻与新鲜胚胎移植比较，不降低临床妊娠率，移植后出生率亦无差异［35-36］。目前使用的胚胎玻璃化冷冻技术与以往慢冻技术比较，具有更高的胚胎复苏率、继续妊娠率［37］，并且子代随访安全［38］。因此对于高危患者行全胚冷冻，是很多学者的共识［2，33］。

我中心2014年全年获卵＞15枚患者中，新鲜周期胚胎（D3＋D5）移植临床妊娠率65.9%%，中重度OHSS发生率3.08%；而全胚冷冻（玻璃化冷冻技术）后第1次冻融胚胎移植（FET）周期临床妊娠率72.3%，中重度OHSS 发生率1.41%。与新鲜胚胎移植周期比较，全胚冷冻行FET 不仅有效降低OHSS 发生，而且临床妊娠率相当，是预防OHSS高效安全的措施。但患者费用增加，并存在胚胎复苏失败风险。

13.取消周期：确切证据［39］表明，取消周期并避免注射HCG 是预防OHSS的有效措施。若发生重度或极重度OHSS也可考虑取消周期，避免注射HCG，可缓解症状。但考虑到患者的经济及心理负担，应谨慎评估。

14.终止妊娠：针对严重的迟发型OHSS患者，终止妊娠是减轻症状的有效措施。随着内源性HCG 水平的回落，OHSS症状迅速缓解。

总之，OHSS是危及生命的医源性疾病，必须引起高度重视。体内高雌激素水平及诱发卵泡最终成熟的HCG 是OHSS的发病基础。降调节长方案因其多适用于年轻及卵巢中-高反应人群，OHSS预防更加重要。早期识别OHSS 高危人群，ART 的不同环节采用相应的措施可以预防OHSS 发生或缓解临床症状（表1、2）。而具体措施的有效性仍需要更多临床研究进一步证实。

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