碘与甲状腺疾病的研究进展

同济大学附属东方医院内分泌科 于园 冯波

冯波 医学博士(德国Heinrich-Heine大学)，教授，主任医师，同济大学博士生导师，现任同济大学附属东方医院内分泌科主任、中华糖尿病学会委员，上海市糖尿病学会副主任委员，上海市糖尿病康复协会副主任委员。

碘是人体必需的微量元素之一，也是合成甲状腺激素的重要原料，它对维持人体的正常生长发育发挥着重要作用。任何一种微量元素都不是越多越好，过多或过少都会引起疾病，而碘摄入量和甲状腺疾病也呈现了U字形关系曲线，U字形底端的生态是最适宜人类生存的碘剂量[1]。我国自1996年起实行全民食盐加碘(universal salt iod ization，USI)政策以来，我国居民的碘营养状态发生了变化，相应的带来了甲状腺疾病谱的改变，引发了公共卫生问题。因此，正确认识碘摄入量与甲状腺疾病的关系对于防治疾病有重大意义。

碘的分布、吸收与代谢

自然界的碘元素广泛分布于岩石圈、水圈、大气圈和生物圈，分布并不均匀，其中以海水碘的含量最高，这造成了我国不同地域间人群碘摄入量的明显差异。人体碘的摄入80%～90%来源于食物，10%～20%来自饮用水，不足5%来自空气。人在进食过程中，通过食物链的作用，从土壤、水到动植物最终到人体，碘含量在逐渐浓聚。

人类碘的吸收主要在胃肠道完成，进入血液中的碘大部分进入甲状腺组织合成甲状腺激素，其他脏器如乳腺、唾液腺、性腺、胃黏膜等也可以浓聚碘。正常情况下成人每日所需的甲状腺激素的量是相对恒定的，合成这些激素所需的碘为50～75μg/d[2]，其余碘主要经肾脏代谢清除，因此，尿碘是评价碘营养状态的重要指标。

碘营养状态的评价标准及我国现状

评估人群碘营养水平的指标有尿碘、甲状腺功能[促甲状腺素TSH、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)]、环境中碘浓度等。其中尿碘应用最为广泛。2001年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出，依据学龄儿童尿碘水平评价碘营养状态的流行病学标准，尿碘中位数在50μg/L以下属于碘缺乏状态，介于50～99μg/L以下为轻度碘缺乏状态，介于100～200μg/L为碘适宜状态，介于200～300μg/L为碘超足量，>300μg/L为碘过量[3]。同年，WHO推荐了人群碘摄入量标准，成人为150μg/d，0～5岁儿童为90μg/d，6～12岁儿童为120μg/d，12岁儿童及成人为150μg/d，孕妇和哺乳期妇女为250μg/d[3]。

上世纪70年代流行病学调查显示，我国29个省、市、自治区处于碘缺乏地区，涉及县镇1762个，这对我国的人口素质产生了恶劣影响。为响应WHO提出的在2000年底全球实现消除碘缺乏病的号召，我国于1996年起正式实施USI政策，对防治碘缺乏病起到了至关重要的作用。但是相对而言，我国居民的尿碘水平逐渐上升甚至达到了碘过量的标准，2000年国家下调了食盐加碘的含量。到目前为止，根据WHO及我国国家碘缺乏病监测的报告，我国居民的尿碘中位数仍维持在200～300μg/L水平，持续存在碘超足量的状态[4]。

低碘与甲状腺疾病

1. 低碘与碘缺乏病

由于自然环境碘缺乏造成机体碘营养不良所表现的一组疾病称之为碘缺乏病(iodine deficiency disorders，IDD)，包括地方性甲状腺肿、克汀病等，具体来讲包括：①胎儿：流产、早产、先天畸形；②新生儿：围产期死亡率增加、地方性克汀病；③儿童：生长发育迟缓、智力低下、地方性甲状腺肿；④成人：智力障碍、地方性甲状腺肿。IDD曾经是我国最常见的地方病，但自实行USI后，我国几乎没有新发克汀病，甲状腺肿的发病率下降了25%，儿童尿碘水平从1995年的119.9μg/L上升到2005年的191.8μg/L[5]。新疆乌鲁木齐曾是我国中度缺碘地区，在USI推广之后，2011年的一项人群调查显示，目前乌鲁木齐地区碘缺乏状态已基本得到纠正，且尿碘中位数处于WHO规定的碘超足量水平(254.9μg/L)[6]。由此可见，我国普通人群的碘营养状况得到了很大改善。

目前，妊娠期妇女已成为我国IDD的主要防治人群。已知甲状腺激素是维持人体正常生长发育所不可缺少的激素，对于胎儿神经系统的发育尤为重要，妊娠早期是胎儿大脑的快速发育期，孕8周以后胎儿的甲状腺开始发育，但孕20周前，胎儿自身甲状腺尚未发育完全，其生长所需甲状腺激素主要来自母体，因此，孕早期母体缺乏甲状腺激素将对胎儿神经系统发育造成不可逆的影响。由于尿碘排泄增加及胎儿对碘需求量的增加，妊娠期妇女对甲状腺激素的需求量较孕前增加40%～50%，所以对于碘缺乏的妊娠期妇女应加强监测、及时补充碘营养及甲状腺激素，以保护胎儿的神经发育至正常水平。

2. 低碘与甲状腺癌

甲状腺因摄碘不足而发生代偿性TSH水平升高，长期慢性的刺激导致甲状腺滤泡上皮细胞增生，进而出现弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿、非典型增生，甚至演变为甲状腺癌。目前有研究认为，低碘可导致甲状腺滤泡状癌和甲状腺未分化癌患病率上升，而乳头状癌患病率下降，但无明确的流行病学调查资料。

高碘与甲状腺疾病

高碘即碘过量，目前没有统一的明确定义，我国2003年修订的《水源性高碘地区和地方性高碘甲状腺肿病区的划定标准》中规定，高碘地区的划定标准是居民饮用水碘含量超过150μg/L，8～10岁儿童尿碘中位数大于400μg/L；高碘病区的划定标准是居民饮用水碘含量超过300μg/L，8～10岁儿童甲状腺肿大率大于5.0%[7]。我国目前山东、江苏、新疆、山西、河北、福建和天津等11个省市区存在水源性高碘问题。

与此同时，我国USI后也出现了一些不容忽视的问题。2001年世界卫生组织、联合国儿童基金会、国际防治碘缺乏病理事会首次提出了人类足量碘摄入、超足量碘摄入的定义及剂量范围，根据这个标准，我国居民自1997年起就一直处于碘过量和超足量的状态。各地内分泌医师纷纷报道，自USI后全国甲状腺疾病发病率明显升高，且疾病谱发生了相应的改变，USI后高碘状态与甲状腺疾病间的关系以及USI科学的实施成了现今亟待解决的重要问题。

1. 高碘与甲状腺肿

长期摄入过量的碘可引起甲状腺肿，短期服用大剂量含碘药物如胺碘酮、复方碘溶液、海藻等亦可导致一过性甲状腺肿大。其原因可能和碘阻断效应(Wo ff-Chaiko ff效应)有限，高碘状态下人体内钠-碘转运体数量减少、活性减低，使碘转运减少，甲状腺激素合成受阻，垂体反馈性分泌促甲状腺激素TSH，刺激甲状腺滤泡上皮细胞增殖，最终形成甲状腺组织肿大。研究发现，人群碘摄入量不同其甲状腺肿的表现形式亦不相同，碘缺乏地区甲状腺肿以结节型为主，而高碘地区的甲状腺肿表现为弥漫性肿大，多为I～II度，且甲状腺质地较为坚硬。通过显微镜观察，可发现肿大的甲状腺内滤泡腔明显增大，呈现出典型的胶质样改变特点[8]。

贾清珍等[9]报道在水碘超过100μg/L的山西地区，儿童甲状腺肿大率升高达到10.4%，且明显高于国家标准5%。徐惠庆等[10]的调查亦显示，在居民碘营养状况处于适宜至过量的浙江秀洲区，结节性甲状腺肿的发病率(20.64%)，明显高于内陆适碘地区的平均水平(10.2%)。其中，人群分布表现为儿童8.27%，青少年12.2%，成人21.33%，老年人32.8%。结节性甲状腺肿的发病随年龄的上升而增高，且女性发病率明显高于男性，这与国内大部分的文献报道结论一致。

2. 高碘与甲状腺机能亢进症

19世纪即有学者发现碘所导致的甲状腺毒症，随着人民对这一现象的认识逐渐加深，现统一称该疾病为碘致甲状腺功能亢进症(iod ine in du ced hyperthyroidism，IH)。IH的病因是碘诱导基因突变产生自主功能性甲状腺细胞，当其数量达到一定程度时且碘原料充分供应时，可合成过量甲状腺激素导致甲亢。研究认为，碘对甲状腺功能的影响因甲状腺潜在的功能失调及摄入碘量不同而不同。近年来，关于碘甲亢的调查主要来自于食盐加碘地区，缺碘地区补碘治疗后造成的碘甲亢多见于补碘1年左右，但随着时间推移，其患病率可逐渐降至加碘前水平。

我国一项为期12年的调查[11]显示，在广东沿海轻度缺碘地区实施USI后，碘甲亢的发病率呈一过性升高，但随着人群整体缺碘状况被纠正，碘甲亢逐渐消失。但是也有研究得出结论，随着碘摄入量的提高，甲亢患者的绝对数及住院率均明显增加，随访10年后该两项指标仍然维持高于USI前，且分析与甲亢住院率变化有关联的多个因素中，食盐加碘的关联程度最高[12]。

3. 高碘与甲状腺机能减退

当机体的甲状腺自主调节机制受到损伤时，如果摄入过量的碘，机体的碘转运和碘化作用将受到影响，甲状腺不能进行碘脱逸反应，从而导致机体甲状腺机能减退。蔡可英等[13]的调查研究显示，在江苏高碘和适碘地区孕妇甲状腺疾病谱以亚临床甲减、亚临床甲亢和低T4血症为主，高碘地区孕妇的亚临床甲减患病率高可能与碘摄入过量有关。另一项流行病学调查[14]亦显示，在山西省高碘地区妇女血FT3、FT4水平明显低于适碘地区，TSH水平高于适碘地区，且高碘地区妇女亚临床甲状腺机能减退的患病率显著高于适碘地区。而5年前，Teng等[2]的前瞻性流行病学调查显示，2004年碘超足量和过量地区临床甲状腺功能减退的患病率较1999年升高了3.5倍和7.3倍，亚临床甲状腺机能减退的患病率较1999年升高了3.2倍和6.6倍，而且证实碘缺乏地区补碘至碘足量可以促进亚临床甲状腺功能减退发展为临床甲状腺功能减退症。

4. 高碘与自身免疫性甲状腺炎

基础研究证实[15]，高碘可以通过各种机制，包括诱导甲状腺细胞凋亡、氧化-抗氧化失衡、诱导人类白细胞II类抗原的表达、使甲状腺球蛋白抗原性发生变化以及甲状腺滤泡上皮细胞表达肿瘤坏死因子等，参与自身免疫性甲状腺炎(autoimm une thyroid d iso rders，AITD)的发生。在临床研究中，也得出了类似的结论。滕晓春等[16]研究发现，随着碘营养水平的升高，AITD发病率增加，碘过量是AITD发病的危险因素。这可能因为过量碘损伤甲状腺滤泡上皮细胞、增加甲状腺球蛋白的免疫原性有关。雷强等[17]调查了宜宾市食盐加碘10年前后AITD发病率的变化，发现在加碘后的1～3年AITD的发病率逐年上升至最高水平，随后略有下降但较原先仍明显增高。国外Doqan等[18]对土耳其1000名小学生进行的调查研究显示，患有桥本甲状腺炎儿童的尿碘中位数显著高于正常儿童。

5. 高碘与甲状腺癌

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。近年来，它的发病率呈逐年上升趋势，关于高碘摄入与甲状腺癌发病间的关系受到国际关注。我国滕晓春[19]主持的五年前瞻性流行病学研究发现，水源性高碘的黄骅地区(MUI 633～650μg/L)甲状腺癌的发病率高达19.37/10万，显著高于国际上其他国家1～4/10万的平均患病率，而且全部病例都是甲状腺乳头状癌。Don等[20]报道在我国沈阳地区实行USI后人群碘营养状态呈适量至超足量状态，该地区甲状腺乳头样癌、髓样癌患病率明显上升，滤泡状癌患病率下降，未分化癌患病率无明显变化。目前普遍认为，高碘不能增加甲状腺癌的总体发病率，但可导致肿瘤组织类型发生变化，即碘过量增加了甲状腺乳头状癌的发生风险，但同时滤泡状癌的发病率则有所下降。

甲状腺癌的发病机制复杂，很多因素对甲状腺疾病的发生、发展和转归都有影响，比如说生活的生态环境改变、食品安全问题、社会压力导致的人免疫系统变化等。因此，单纯将甲状腺疾病特别是肿瘤的发病病因归咎于碘摄入也并不客观，需要更多的研究来证实。

总 结

综上所述，碘摄入量与甲状腺疾病的关系呈现了U字形曲线，过多或过少均易引起甲状腺相关疾病。我国幅员辽阔、地貌丰富，各地碘营养状态存在较大差异，在食盐加碘消灭IDD的同时，应注意避免碘过量摄取引发的其他甲状腺疾病。目前应及时做好对各地人群碘营养状态的监测，尤其对于妊娠、哺乳期妇女，发现可能存在的碘摄入不当问题，降低后代智力损伤的风险，提高全民素质。另外，应根据各地碘营养状态的差异，制定个体化的膳食方案，实行区别化的碘盐浓度，维持居民的碘营养状态在安全范围，对已发生甲状腺疾病的患者进行跟踪随访，以降低进一步的损伤。

[1] Liu P, Liu SJ, Su XH, et al. Relationship betw een urinary iodine and goiter p revalence: resu lts o f the Chinese national iodine deficiency d iso rders su rvey[J]. J Endocrino l Invest, 2010, 33(1): 26-31.

[2] Teng WP, Shan ZY, Teng XC, et al. Effect o f iod ine intake on thyroid d isease in China[J]. N Eng l J Med, 2006, 354: 2783-2793.

[3] WHO, ICCIDD, UNICEF. Assessm ent of iodine deficiency disorders and m onitoring their elim ination[G], Geneva, World Health Organization, 2001.

[4] 刘守军.中国碘缺乏病监测的历程[J].中国地方病学杂志, 2010, 29(1): 10-12.

[5] Wang Y, Zhang Z, Ge P, et al. Iodine deficiency disoders after a decade o f universal salt iod ization in a severe iod ine deficiency region in China[J]. Ind ian J Med Res, 2009, 130(4): 413-417.

[6] 张明琛,张丽,樊勇,等.新疆乌鲁木齐地区人群碘摄入量与甲状腺疾病的相关研究[J].中华内分泌代谢杂志, 2011, 27(12): 972-974.

[7] 申红梅.中国碘缺乏病防治达到消除标准后面临的问题与挑战[J].中华预防医学杂志, 2013, 47(1): 5-7.

[8] 于晓会,范晨玲,单忠艳,等.不同碘摄入量对甲状腺肿和甲状腺结节影响的前瞻性研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2009, 25(3): 255-259.

[9] 贾清珍,张向东,任艳婷,等.不同含量水碘对特殊人群营养、甲状腺功能和容积的影响[J].中华地方学杂志, 2014, 33(5): 540-544.

[10] 徐惠庆,朱培华.居民碘营养状况和甲状腺疾病的现况研究[J].浙江预防医学, 2013, 25(5): 19-23.

[11] 邓峰,钟文,戴昌芳,等.广东沿海轻度缺碘地区食盐加碘后对甲状腺疾病的影响[J].华南预防医学, 2007, 33(4):1-6.

[12] 郑耀群,吴民义,张庆兰.甲亢甲减住院比与居民环境碘摄入量关系[J].中国公共卫生, 2011, 27(10): 1300-1301.

[13] 蔡可英,杨昱,王晓东,等.江苏高碘和适碘地区孕妇甲状腺疾病患病率的调查[J].中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(6): 475-479.

[14] 任艳婷,贾清珍,张向东,等.山西省不同碘摄入地区育龄妇女甲状腺疾病调查[J].中华流行病学杂志, 2014, 35(1): 45-48.

[15] Papanastasiou L, Vatalas IA, Koutras DA, et al. Thyroid autoimm unity in the current iodine environm ent[J]. Thyroid, 2007, 17(8): 729-739.

[16] 滕晓春,滕卫平.碘过量与甲状腺疾病[J].实用医院临床杂志, 2007, 4(5): 5-7.

[17] 雷强,汪洋,武金文.宜宾市食盐加碘10年前后自身免疫性甲状腺疾病发病率变化[J].中国医药指南, 2009, 7(15): 50-51.

[18] Doqan M, Acikgoz E, Acikgoz M, et al. The frequency o f Hashim oto thyroiditis in child ren and the relationship between urinary iodine level and Hashim oto thyroiditis[J]. J Pediatr Endocrino l Metab, 2011, 24(1-2): 75-80.

[19] 滕晓春,滕笛,单忠艳,等.碘摄入增加对甲状腺疾病影响的五年前瞻性流行病学研究[J]. 中华内分泌杂志, 2006, 22(6): 512-517.

[20] Dong W, Zhang H, Zhang P, et al. The changing incidence of thyroid carcinom a in Shenyang, China be fo re and after universal salt iod ization[J]. Med Sci Monit, 2013, 19: 49-53.