慢性肾脏病患者各期凝血功能变化及相关影响因素分析

王玉洁，胡承刚，甘林望，吕 俊，曹 灵

（1.泸州医学院附属医院肾病内科，四川泸州646000；2.泸州医学院附属中医院，四川泸州646000）

慢性肾脏病患者各期凝血功能变化及相关影响因素分析

王玉洁1，胡承刚2，甘林望1，吕 俊2，曹 灵2

（1.泸州医学院附属医院肾病内科，四川泸州646000；2.泸州医学院附属中医院，四川泸州646000）

目的 研究慢性肾脏病（CKD）患者各期凝血功能变化，分析影响CKD患者凝血功能的相关因素，探讨CKD患者凝血功能变化与炎症、内皮因子的关系。方法 选取2013年1月至2014年12月泸州医学院附属医院肾病内科收治的CKD 1～5期患者150例，每期30例，记录相关病史，测定凝血功能。根据纤维蛋白原（Fg）正常值（2～4 g/L）及检测结果将Fg＞4 g/L患者分为高凝组，2～4 g/L患者分为非高凝组，进行影响因素的相关分析。选取同期健康体检者30例作为对照组。结果 （1）凝血功能变化：CKD 1～5期患者Fg、凝血酶原时间（PT）、D二聚体（D-D）均较对照组增加，并随肾小球滤过率（GFR）降低而逐渐增高；CKD 4、5期患者Fg、D-D，CKD 5期PT与1期患者比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（2）CKD患者高凝相关影响因素：高凝组患者血浆清蛋白（ALB）、钙离子（Ca2+）水平明显低于非高凝组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；血肌酐（SCr）、总胆固醇（TC）、内皮素-1（ET-1）、C反应蛋白（CRP）水平及心血管疾病发生率明显高于非高凝组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。SCr、CRP是CKD患者发生高凝的独立危险因素（P=0.010、0.038）。结论CKD患者存在高凝状态，并随GFR减退而逐渐加重；TC、ET-1、Ca2+、ALB可能是CKD高凝状态的影响因素；SCr、CRP可能是CKD高凝状态的危险因素；CKD患者高凝状态与炎症、内皮功能紊乱密切相关。

肾疾病； 慢性病； 纤维蛋白原； 炎症； 高凝； 内皮功能

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是临床常见病和多发病。近年来，随着高血压、糖尿病和高龄人群的不断增加，CKD发病率呈逐年增高趋势[1-2]。且在CKD疾病的发生和发展过程中容易发生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、神经系统病变等。心血管因素常使CKD病情进一步恶化，已成为CKD患者死亡的主要原因之一。CKD患者常存在潜在血流动力学紊乱，从而导致高凝、静脉血栓和CVD发生的风险倍增[3]，且可能进一步恶化肾功能。高凝不仅是CKD进展中较常见的临床表现，在CKD患者心血管等许多并发症的发病中也具有重要作用，严重影响患者预后。

纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）是凝血系统中的一个重要凝血因子，可影响血小板聚集，介导血液黏度增加，使心、脑血管疾病及肾血管疾病的发病率增加[4]。因此，测定血浆中Fg水平评估患者凝血功能具有重要意义。本研究旨在通过观察CKD患者凝血功能状况，比较各期患者凝血功能差异性，分析CKD患者凝血功能相关影响因素，探讨CKD患者凝血功能改变与炎症、内皮功能紊乱的关系，以延缓CKD及其并发症的发生、发展，并为制订针对性治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年12月泸州医学院附属医院肾病内科收治的CKD 1～5期患者150例，每期30例，经临床或病理检查证实符合2006年美国CKD及透析临床实践指南关于CKD的诊断标准，根据肾脏发射计算机断层成像确定肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）进行分期。根据Fg检测结果将CKD患者分为高凝组（Fg＞4 g/L）、非高凝组（2～4 g/L）。选择同期健康体检者30例作为对照组。

1.1.2 排除标准 （1）原发性肾病综合征及正在服用激素的CKD患者；（2）采血1周内服用抗凝及抗血小板聚集等影响凝血/纤溶系统药物的患者；（3）急、慢性病原性感染疾病患者；（4）近1个月有手术及创伤史者；（5）血小板异常性疾病患者；（6）凝血因子缺乏性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 记录病史 本研究方案获得医院伦理学委员会批准后告之受试对象并取得知情同意，记录CKD患者病史如姓名、年龄、性别、吸烟史、原发疾病、血栓史、出血病史及CVD等。

1.2.2 检测项目 采集研究对象空腹血液标本，采用自动生化仪测定血浆清蛋白（albumin，ALB）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、钙离子（calcium，Ca2+）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血红蛋白（hemogrobin，Hbg）、血小板计数（blood platelet count，Plt）等，采用全自动血凝分析仪检测Fg、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、部分活化凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D二聚体（D-dimer，D-D）等，应用酶联免疫吸附试验检测内皮素-1（endothelin-1，ET-1）。由泸州医学院附属医院检验科提供检测结果。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。频数数据采用确切概率法χ2检验，将各单因素作为自变量纳入多因素logistic回归模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CKD患者基线情况 150例CKD患者中男79例（53%），女 71例（47%）；年龄 18～84岁，平均（51.34± 15.77）岁。CKD 4、5期患者年龄与1期比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 CKD患者基线情况

2.2 各组研究对象凝血功能变化比较 CKD 1～5期患者Fg、PT、D-D均较对照组增加，且随GFR降低而逐渐增高。CKD4、5期患者Fg、D-D，CKD 5期患者PT与1期比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 各组研究对象凝血功能变化比较（±s表）

表2 各组研究对象凝血功能变化比较（±s表）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与CKD 1期比较，bP＜0.05。

组别对照组CKD 1期CKD 2期CKD 3期CKD 4期CKD 5期n Fg（g/L）PT（s） APTT（s） D-D（ng/L）30 30 30 30 30 30 2.769±0.56 2.911±0.67a2.896±0.34a3.601±0.71a3.965±0.97ab4.192±1.37ab10.7±1.2 11.1±1.1a12.4±0.52a12.5±1.2a12.8±1.1a13.9±2.7ab27.5±3.46 28.6±5.38 28.1±3.97 37.9±1.77 35.2±11.1 33.8±10.8 104.9±36.9 116.8±14.5a184.1±26.6a215.6±92.2a277.3±45ab287.1±77ab

2.3 凝血功能异常相关指标单因素分析 高凝组患者TC、SCr、CRP、ET-1高于非高凝组，Ca2+、ALB低于非高凝组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组CVD发生率比较，差异也有统计学意义（χ2=4.381，P＜0.05）；而TG、Hbg、Plt、性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 凝血功能异常相关指标单因素分析

2.4 凝血功能异常相关指标多因素分析 SCr、CRP是引发CKD高凝的主要危险因素（P=0.010、0.038），见表4。

表4 凝血功能异常相关指标多因素分析

3 讨 论

近年来，诸多学者认识到高凝不仅是CKD进展中较常见的临床表现，还参与了肾病的发生和发展。有研究发现，肾小球局部有纤维蛋白相关抗原，尤其是交联纤维蛋白、D-D的沉积，血、尿纤维蛋白降解产物，血脂、血液流变学均较正常升高，提示慢性肾病存在高凝状态[5]。Dubin等[6]将来自不同种族的6 751例研究对象分为CKD 1～2期、CKD 3期及CKD 4～5期三组发现，CKD患者早期阶段已存在凝血状态异常，随GFR逐渐下降促凝物质水平越高，心血管并发症发生率也越高，高凝状态的发生与促凝物质调节异常有关，抗凝血因子减少程度与肾功能恶化程度呈正相关。该状态不仅促进血栓栓塞等并发症的发生，还影响患者疗效及预后。Fg、D-D、PT、APTT是反映凝血功能是否异常的重要指标。本研究发现，CKD 1～5期患者Fg、PT、D-D均较对照组增加，说明CKD患者存在高凝状态，且凝血机制较为复杂。本研究结果显示，CKD患者Fg明显高于对照组，而相关病史记录显示，CKD 5期患者中有血栓病史4例，说明CKD患者有血栓形成的潜在危险性，与Dubin等[6]研究结果一致。而PT延长说明凝血时间延长，与Fg增高不一致，说明PT延长可能并非Fg减少所致，可能是由于透析时应用肝素或肾脏疾病时凝血系统受累，异常抗凝物质或纤溶亢进，因而CKD患者可能存在潜在出血的危险性。

为研究CKD患者高凝相关影响因素，本研究根据Fg检测结果进一步分组后发现，TC、ALB、Ca2+、ET-1可能是高凝的影响因素，logistic回归模型分析发现，SCr是CKD患者发生高凝的独立危险因素。尿毒症患者低钙时凝血功能受损，凝血酶失活，Ca2+与凝血因子Ⅷ不能正常结合，促凝作用减弱，故可表现为出血[7]。本研究结果显示，患者在高凝状态下仍然出现低Ca2+，考虑是否在高凝状态下与内源性、外源性途径激活凝血系统过度消耗Ca2+有关或慢性肾功能不全时由于活性维生素D合成下降，出现高磷低钙血症；同时患者长期处于低营养状态，凝血因子代偿性合成增加，而可与Ca2+结合的ALB合成下降，加重了低钙程度。SCr是反应体内毒素水平的标志，可能是CKD患者发生高凝的独立危险因素。肾功能不全时各种毒素潴留对骨髓具有抑制作用，导致血小板膜结构组成和功能发生改变，并对凝血系统产生影响，对红细胞生成具有抑制作用，引起溶血、出血，加重贫血。

已有的研究表明，炎性细胞因子——CRP异常，自始至终均伴随各种原发和继发性肾脏疾病的发生和发展。本研究多因素logistic回归模型分析也发现，CRP是CKD患者发生高凝的独立危险因素。Fox等[8]研究发现，非裔美国人CKD患者CRP水平高于非CKD者。Lai等[9]研究发现，CRP、Fg水平升高与SCr水平升高、GFR下降程度密切相关；并显著增加CVD发病率和死亡率，提示CKD患者Fg水平升高可促使肾小球内微血栓形成、加速病程进展并参与动脉粥样硬化的形成与发展。说明纤维蛋白的沉积不仅是肾脏局部凝血/纤溶异常的病理产物，并可在血管内皮细胞的活化损伤下具有重要的促炎症作用。因此，凝血活化产生的纤维蛋白不仅可阻塞血管引起微循环障碍和缺血性改变，而且作为一种较强的致炎性细胞因子加重肾组织炎性反应，促进肾脏疾病发展。本研究发现，血脂异常可加重CKD患者炎症状态，是导致肾病进展和肾小球硬化的重要因素，脂代谢异常亦是发生心血管事件的重要原因。ET-1被认为是目前所知的最强烈的缩血管物质，内皮功能紊乱可破坏细胞间的动态平衡，与多种CVD的发生、发展密切相关，CKD合并血脂异常者CVD发生率也升高[10]。内皮细胞同时又是凝血、纤溶调控中心，其功能受损可直接影响二者之间的平衡，内皮细胞在抗凝与促凝方面具有双重作用。

诸多学者认识到高凝在CKD患者心血管、神经系统病变等许多并发症的发病中具有重要作用，是影响患者预后的重要危险因素。Pawlak等[11]认为，纤溶活性增强与慢性肾功能衰竭患者中CVD高发相关。从本研究CKD患者CVD发病情况可见，随GFR逐渐降低CVD发生率逐渐升高，而在CKD5期患者中CVD发生率高达30.0%（9/30），且高凝组CVD发生率与非高凝组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示CKD患者高凝容易发生血栓栓塞并发症，与GFR、心血管事件发生密切相关，心、脑血管疾病发生率与病死率明显高于健康者，高凝可能是CVD发生率升高的危险因素之一。因此，对CKD患者高凝或并发血栓性疾病的早期预防是必要的，从而减少心、脑血管疾病发生率与病死率，提高CKD患者生存率。

总之，CKD患者常有止血、凝血及纤溶机制紊乱，因此，不能单独局限于原发病的治疗和去除CKD恶化因素，应早期预防，早期治疗。治疗过程中应注意监测各项凝血指标，治疗并发症，控制高血脂、高血压、血糖等，减轻影响炎症、内皮紊乱等因素均有可能改变凝血、纤溶系统紊乱，如何通过这些因素改变高凝及纤溶情况值得进一步研究。这不仅有利于预防血栓栓塞性并发症的发生，且对保护肾功能、提高患者生活质量具有重要的临床意义。

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Change of coagulation function in different stages of chronic renal diseases and analysis on its related influence factors

Wang Yujie1，Hu Chenggang2，Gan Linwang1，Lyu Jun2，Cao Ling1
（1.Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China；2.Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine，Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China）

ObjectiveTo investigate the change of coagulation function of different stages of chronic kidney diseases（CKD），to analyze the factors influencing the coagulation function and to investigate the relation between the change of coagulation function with the inflammation and endothelial factors.Methods150 cases of CKD stage 1-5 in the nephrology department of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College from January 2013 to December 2014 were selected，including 30 cases in each stage.The related disease history was recorded.The coagulation function was detected.The patients were divided into the high coagulation group（Fg＞4 g/L）and the non-high coagulation group（Fg 2-4 g/L）.The influence factors related analysis was performed.Contemporaneous 30 individuals undergoing the physical examination were selected as the control group.Results（1）The change of coagulation function：Fg，PT and D-D in the patients with CKD stage 1-5 were increased compared with the control group，which was gradually increased with GFR decrease；Fg and D-D had statistical difference between the CKD stage 4 and stage 5，PT had statistical difference between the CKD stage 5 and stage 1（P＜0.05）.（2）The high coagulation related influence factors：plasma ALB and Ca2+levels in the high coagulation group were significantly lower than those in the non-high coagulation group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；the levels of Scr，TC，ET-1 and CRP，and the occurrence rate of cardiovascular disease in the high coagulation group were significantly higher than those in the non-high coagulation group，the differ ences were statistically significant（P＜0.05）.Scr and CRP were the independent risk factors for the high coagulation occurrence（P=0.010，0.038）.ConclusionThe hypercoagulable state exists in the patients with CKD，which is gradually aggravated with GFR slow down；TC，ET-1，Ca2+and ALB may be the influence factors of CKD hypercoagulable state；SCr and CRP may be its risk factors；the hypercoagulable state in the CKD patients is closely correlated with the inflammation and endothelial dysfunction.

Kidney diseases； Chronic disease； Fibrinogen； Inflammation； Hypercoagulable； Endothelial function

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.007

A

1009-5519（2015）24-3706-03

2015-09-11）

王玉洁（1984-），女，四川泸州人，硕士研究生，主要从事肾病内科临床工作；E-mail：wyj1026@126.com。

曹灵（E-mail：lzcaoling@163.com）。