5-甲基-2-硝基茴香醚的合成研究

卢爱党，李银辉，韩健，陈建新

（河北工业大学海洋科学与工程学院，天津 300130）

5-甲基-2-硝基茴香醚的合成研究

卢爱党，李银辉，韩健，陈建新

（河北工业大学海洋科学与工程学院，天津 300130）

以5-甲基-2-硝基苯酚为原料，在碳酸钾的丙酮溶液中与碘甲烷作用，制备5-甲基-2-硝基茴香醚．考察了不同反应温度、反应时间、投料比、搅拌方式对反应物转化率的影响，确定在40～45℃、机械搅拌、n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5的反应条件下，反应5 h，反应物转化率可达99%．所得产物化学结构经1H NMR、13C NMR表征确认．通过反应规模的放大验证该方法的适用性．

5-甲基-2-硝基苯酚；5-甲基-2-硝基茴香醚；合成；条件优化；醚化反应

0 引言

5-甲基-2-硝基茴香醚分子中含有硝基、甲基、甲氧基官能团，能方便的转化成其它功能基团，如：氨基[1]、羧基[2]、酯[3]等，是有机合成和精细化工中一种重要的中间体．此外，它的结构单元广泛存在于具有多种生物活性的天然产物中，如具有杀菌活性的Allolaurinterol[4]、Murrayafoline A[5]等（如图1所示），应用于农药、医药、材料等[6]方面．以5-甲基-2-硝基苯酚为原料合成5-甲基-2-硝基茴香醚的方法主要有：1）用碘甲烷为烷基化试剂[5,7]，在碱性条件下发生醚化反应，反应物转化率虽然均大于90%，但反应过程中碳酸钾或碘甲烷大大过量，造成资源浪费；2）与硫酸二甲酯作用[8-9]，生成5-甲基-2-硝基茴香醚，反应物转化率分别为72%和90%．

笔者以5-甲基-2-硝基苯酚、碘甲烷和碳酸钾为原料制备5-甲基-2-硝基茴香醚，并研究了不同反应温度、反应时间、投料比、搅拌方式对反应物转化率的影响，反应方程式如下所示（图2）．研究发现，优化后的反应物转化率不仅提高到99%（对比文献[5]，反应物转化率94%），而且碳酸钾用量降低了70%，大大地节约了资源．

图1 Allolaurinterol和murrayafoline A的化学结构Fig.1Chemical structures of allolaurinterol and murrayafoline A

图2 5-甲基-2-硝基茴香醚的合成Fig.2Synthesis of 5-methyl-2-nitroanisole

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：5-甲基-2-硝基苯酚（97%，韶远科技有限公司）；碳酸钾、丙酮、碘甲烷均为分析纯（天津市河东区广达试剂）．

仪器：Avance III plus 400 MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司（TMS作内标）；X-4数字显微熔点仪，河南巩义予华仪器有限公司；CJB-S磁力搅拌器，河南巩义予华仪器有限公司；OJ-60电动搅拌器，天津市欧诺仪表有限公司．

1.2 实验方法

室温条件下，将碳酸钾（4.15g，3.0equiv）和丙酮（20 mL）加入到三口圆底烧瓶中，剧烈搅拌下依次加入5-甲基-2-硝基苯酚（1.53 g，1.0 equiv）、碘甲烷（2.13 g，1.5 equiv）．加热，控制温度为45～50℃，TLC（薄层层析）检测原料消失后，将反应器中混合液倒入冰水中充分溶解，并用二氯甲烷萃取（2×15mL），有机相合并依次用5%KOH溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空脱溶，得产物5-甲基-2-硝基茴香醚．淡黄色固体，反应物转化率为99%，熔点：58～59℃（参考文献[5]：58～59℃）．1HNMR(CDCl3，400 M)：2.41(s，3 H)，3.94(s，3 H)，6.81(d，J=8.4 Hz，1 H)，6.87(s，1 H)，7.99(d，J=8.4 Hz，1 H)；13C NMR(CDCl3，100 M)：21.93，119.67，121.63，124.93，131.70，149.82，155.15．

2 结果与讨论

经多次实验探索，确定了该反应的主要影响因素为：反应温度、反应时间、投料比、搅拌方式．现将影响反应的因素分别讨论．

2.1 反应温度对反应物转化率的影响

为考察温度对反应物转化率的影响，根据文献[5]，固定5-甲基-2-硝基苯酚、碳酸钾、碘甲烷投料物质的量比为1∶10∶1.1，磁力搅拌（500 r/min）下在不同的温度中反应，5 h后处理，实验结果见表1．

表1 反应温度对反应物转化率的影响Tab.1Effect of reaction temperature on the yield

根据原料碘甲烷的沸点（42.5℃）和溶剂丙酮（56.5℃）的沸点，确定4种不同反应温度．表1结果表明，室温（20～25℃）条件下，反应进行5 h，处理后反应物转化率只有9%；当体系温度控制在40～45℃时，反应物转化率为72%．实验发现：由于碘甲烷的沸点较低，在加热过程中，冷凝管中冷凝水温度不能太高，最好使用冰水进行冷却，体系温度控制在40～45℃为宜．

2.2 反应时间及搅拌方式对反应物转化率的影响

为考察搅拌方式及反应时间对反应物转化率的影响，固定5-甲基-2-硝基苯酚、碳酸钾、碘甲烷投料物质的量比为1∶10∶1.1，控制体系温度在40～45℃，在不同搅拌方式下进行反应，TLC检测原料消失后处理，实验结果见表2．

表2结果表明：编号1和2的数据对比可知，随着时间的延长，反应物转化率也随着提高．当反应进行10 h后，反应物转化率提高到80%．改变磁力搅拌速度为800 r/min时，反应物得到充分混合，5 h后TLC检测发现原料消失，反应物转化率高达92%．将搅拌方式改变为机械搅拌时，反应体系混合均匀，反应物转化率提高到94%．实验发现：原料充分混合对反应速率和反应物转化率都有利，故搅拌方式确定为机械搅拌，反应时间为5 h，在此条件下反应物转化率与文献[5]保持一致；但是反应过程中碳酸钾的用量为10倍量，给后处理带来了困难，不仅为溶解过量碳酸钾加入大量的冰水，溶解后用二氯甲烷萃取时，有机相的用量也需要相应的增加．因此该方法在实际生产应用时，反应条件还有待进一步优化．

表2 反应时间及搅拌方式对反应物转化率的影响Tab.2Effects of reaction time and stirring mode on the yield

2.3 投料比对反应物转化率的影响

确定了反应温度（40～45℃）、反应时间（5 h）和搅拌方式（机械搅拌）后，继续考察5-甲基-2-硝基苯酚、碳酸钾、碘甲烷的投料物质的量比对反应物转化率的影响，实验结果见表3．

表3结果表明：对比编号1和2数据，降低碳酸钾用量投料比为n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶5∶1.1时，反应物转化率略有升高为95%；对比编号2和3数据，投料比为n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)= 1∶5∶1.5时，反应反应物转化率提高到98%；降低碳酸钾用量至原料酚的3倍量（编号4）时，反应物转化率高达99%；继续降低碳酸钾用量至原料酚的2倍量（编号6）时，反应物转化率略有降低为97%；当原料投料比为n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.3时，反应物转化率略有降低为98%．由实验结果可知，降低一定程度的碳酸钾用量和提高碘甲烷用量对反应均有利，原料最佳投料比为n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5．通过探索投料比对反应物转化率的影响，碘甲烷用量由原来1.1倍量增加为1.5倍量时，碳酸钾用量可由原来的10倍量降低至3倍量，而且反应物几乎转化完全；降低碳酸钾的用量不仅降低搅拌阻力，而且大大降低后处理的困难．同时可以减少过量碳酸钾对反应中间体的包夹作用，从而使转化率得到提高．

2.4 投料量对反应物转化率的影响

通过条件优化，确定最佳反应条件为：反应温度为40～45°C，搅拌方式为机械搅拌，投料比为n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5．在此条件下，考察投料量对反应物转化率的影响，结果见表4．

表4结果表明：筛选的最佳反应条件下，将反应规模放大，5-甲基-2-硝基苯酚投料质量小于50g时，基本上不影响目标化合物的反应物转化率（均高达99%），但随着投料量的放大反应时间要相应延长．反应规模放大为16倍时，反应5 h后TLC检测发现仍有少量原料，适当延长时间至8 h，反应物转化率仍高达99%；反应规模放大32倍时，反应进行8 h后TLC检测发现原料已经消失，反应物转化率仍能保持在99%．反应规模放大为原来的50倍时，搅拌速度适当提高且适当延长反应时间至10h，反应物转化率略有下降为97%．因此，当反应规模放大或工业中实际生产时，需要通过加强传质与传热等工程设计手段或适当延长反应时间实现反应物的高转化率．

表3 投料比对反应物转化率的影响Tab.3Effect of weight ratio on the yield

表4 投料量对反应物转化率的影响Tab.4Effect of weight on the yield

3 结论

以5-甲基-2-硝基苯酚、碘甲烷和碳酸钾为原料制备5-甲基-2-硝基茴香醚，通过考察反应温度、反应时间、搅拌方式及投料比对反应物转化率的影响，确定最佳反应条件为：反应温度为40～45℃，搅拌方式为机械搅拌，投料比为n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5．在此条件下合成5-甲基-2-硝基茴香醚，反应物转化率高达99%，并对工业化放大效应进行了初步探索．

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[责任编辑 田丰]

A synthesis of 5-methyl-2-nitroanisole

LU Aidang，LI Yinhui，HAN Jian，CHEN Jianxin

(School of Marine Science and Engineering,Hebei University of Technology,Tianjin 300130,China)

5-Methyl-2-nitroanisole was synthesized from5-methyl-2-nitrophenol by etherification reaction in the presence of MeI,potassium carbonate and acetone.In addition,the major influential factors of the reaction were systematically studied.It shows when the reaction was carried out at 40～45℃under mechanical agitating for 5 h with n(5-Methyl-2-nitrophenol)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1.0∶3.0∶1.5,the 5-methyl-2-nitroanisole was obtained in 99%yield.Its structure was confirmedby1HNMRand13CNMR.This methodhasgreatpractical value,whichhas beenverified through the amplification reaction for large-scale.

5-Methyl-2-nitrophenol;5-Methyl-2-nitroanisole;synthesis;optimization;etherification reaction

O621.3

A

1007-2373(2015)05-0079-04

10.14081/j.cnki.hgdxb.2015.05.016

2014-12-19

国家自然科学基金（21302038，21276063，51309074）；河北省自然科学基金（B2013202237）

卢爱党（1982-），女（汉族），讲师，博士，E-mail：aidang_lu@163.com．