尿毒清颗粒联合复方α酮酸对CKD-MBD患者PINP、CTX及FGF23的影响

蔡源,董俊武

(武汉市华中科技大学同济医学院附属普爱医院 肾病内科， 湖北 武汉 430033)



尿毒清颗粒联合复方α酮酸对CKD-MBD患者PINP、CTX及FGF23的影响

蔡源,董俊武

(武汉市华中科技大学同济医学院附属普爱医院 肾病内科， 湖北 武汉 430033)

目的 探讨尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗慢性肾脏病-矿质与骨性症候群(CKD-MBD)的疗效及对患者血清I型胶原氨基端前肽(N-terminal propeptideof typeⅠprocollage，PINP)和I型胶原羧基端肽β特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)及成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)表达的影响。方法 选择2012年1月～2014年6月期间40例在武汉市华中科技大学同济医学院附属普爱医院诊断为CKD5期并CKD-MBD的患者为研究对象，按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组各20例。对照组给予常规治疗；观察组在对照组基础上给予尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗。统计2组疗效及治疗前后钙(Ca)、磷(P)、PINP、β-CTX、FGF23水平。结果 随着病情的加重，血清PINP水平呈下降趋势，FGF23水平呈上升趋势， CKD-MBD组，CKD 4期组，CKD 3期组的PINP，FGF23水平与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01)，2组血清β-CTX水平差异无统计学意义；观察组有效率(90.0%)高于对照组(60.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗前比较，治疗后Ca 、PINP水平均升高，FGF23水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与观察组治疗前比较，P、FGF23水平降低，PINP水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组P、FGF23水平降低，PINP水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前和治疗后，血P、FGF23的表达之间呈正相关(r=0.397;r=0.402;P<0.05)，血P、FGF23的表达与血Ca的表达均呈负相关(t=-0.402,-0.392;r=-0.397,-0.395;P<0.05)，血PINP、β-CTX表达之间呈正相关(r=0.298;r=0.315;P<0.05)，血PINP、β-CTX表达与血Ca的表达均呈正相关(r=0.318,0.298;r=0.315,0.302;P<0.05)。结论 尿毒清颗粒联合复方α酮酸可提高CKD-MBD患者血中Ca、PINP、β-CTX的水平，降低血P、FGF23的表达，进而改善CKD-MBD患者临床症状，有效延缓患者病情进展。

尿毒清；慢性肾脏病-矿质与骨性症候群；I型胶原氨基端前肽；I型胶原羧基端肽β特殊序列；成纤维生长因子23

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是一种泌尿系统重症疾病，该病症为全身性疾病，机体可出现肾脏功能和生理的不可逆变化[1]；慢性肾脏病—矿质与骨性症候群(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是指CKD患者中出现系统性矿物质和骨代谢紊乱，为一种CKD临床综合征[2]，机体除可出现钙(Ca)、磷(P)代谢紊乱，亦可出现骨代谢异常，因此CKD-MBD患者体内可出现成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、I型胶原氨基端前肽(N-terminal propeptideof typeⅠprocollagen，PINP)和I型胶原羧基端肽β特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)等指标的异常表达[3-6]。本研究通过检测CKD5期并CKD-MBD患者治疗前后Ca、P、FGF23、PINP、β-CTX等指标的水平，旨在探讨尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗CKD-MBD的疗效及其对CKD-MBD患者血中上述指标表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月～2014年6月期间于武汉市华中科技大学同济医学院附属普爱医院收治的40例CKD5期并CKD-MBD患者为研究对象，年龄在52～85岁，男22例，女18例，平均年龄为(65±5)岁，体重指数为(21.32±2.18) kg/m2；选择CKD3期患者30例，男16例，女14例，平均年龄(60±2)岁，体重指数为(22.58±3.26)kg/m2；CKD4期患者30例为疾病对照组，30例，男16例，女14例，平均年龄(64±3)岁，体重指数为(22.76±3.29)kg/m2；另选择同期在武汉市华中科技大学同济医学院附属普爱医院体检的健康人群30例为健康对照组，男15例，女15例，平均年龄(62±2)岁，体重指数为(22.96±3.39)kg/m2。4组受试者在年龄、性别、体重指数等方面比较差异无统计学意义。

将40例CKD5期并CKD-MBD患者按照随机数字表法随机分为观察组和对照组各20例。本研究已获武汉市华中科技大学同济医学院附属普爱医院伦理委员会审批通过，并获受试者知情签署知情同意书。

病例纳入标准[1]：年龄在18周岁以上；符合CKD的诊断标准[1]；CKD3～5期，符合CKD各分期标准[1]；无动脉粥样硬化斑块；无严重肝脏疾病；无严重脑部器质性病变；近期未接受激素治疗；依从性佳。

病例排除标准[1]：严重原发性心血管疾病者；合并免疫系统疾病者；职业暴露者；严重精神疾病者；有酒精药物滥用史；糖尿病及已经接受骨代谢紊乱治疗的患者；不配合检查者；未完成研究者。

1.2 治疗方法

对照组：给予基础治疗：优质低蛋白饮食，维持水、电解质平衡，控制血压，调节Ca、P代谢等支持治疗。

治疗组：在对照组基础上给予尿毒清颗粒[康臣药业(内蒙古)有限责任公司，批号Z20073256]，温开水冲服。每天4次，3餐前各服1袋，睡前服2袋。同时联合复方α酮酸片(北京费森尤斯医药有限公司，批号H20041442)治疗，6片/次，餐前2h服用，每天3次，早、中、晚各1次。上述治疗疗程为1个月。

1.3 标本收集及指标检测

1.3.1 标本采集：于清晨空腹状态下抽取受试者外周静脉血5 mL，3500 r/min离心10 min，上清液-80 ℃保存待测；CKD-MBD患者分别于入院后次日未接受治疗前和治疗结束后清晨空腹状态下抽取其外周静脉血5 mL，余下操作方法同上。

1.3.2 指标检测：采用Cobase 411全自动电化学发光免疫分析仪检测血肌酐、清蛋白、Ca、P、PINP、β-CTX等指标，采用双抗体夹心ELISA法检测血清FGF23水平，试剂盒购自于上海华大基因，严格按照说明书进行操作。

1.4 疗效评价[1]显效：临床症状积分减少≥60%，血肌酐水平下降≥20%血清蛋白水平显著上升；有效：临床症状积分减少≥30%，血肌酐水平降低≥10% 血清蛋白水平升高；无效：临床症状积分减少<30%，血肌酐水平未减少或减少幅度<10%，血清蛋白水平无显著改变。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数。

2 结果

2.1 CKD5期并CKD-MBD患者基本资料比较 CKD5期患者观察组和对照组在年龄、性别、平均病程、体重指数、治疗前Ca、P水平等方面比较差异无统计学意义，见表1。

表1 观察组和对照组基本资料比较±s)Tab.1 Comparison of basic data between observation group and control ±s)

2.2 CKD-MBD组、CKD4期组、CKD3期组和对照组血清PINP、β-CTX、FGF23水平比较 随着病情的加重，血清PINP水平呈下降趋势，FGF23水平呈上升趋势， CKD-MBD组，CKD 4期组，CKD 3期组的PINP，FGF23水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)，血清β-CTX水平与对照组相比，差异无统计学意义。见表2。

表2 4组血清中PINP、β-CTX、FGF23水平比较Tab.2 Comparison of PINP, β-CTX, FGF23 in serum among four groups ±s)

*P<0.01，与对照组相比，compared with control group

2.3 CKD-MBD患者观察组和对照组治疗后临床疗效比较 经治疗后，观察组有效率(90.0%)高于对照组(60.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 CKD-MBD患者观察组和对照组治疗后临床疗效比较(%)Tab.3 Comparison of clinical curative effect of CKD-MBD between observation group and control group after treatment (%)

*P<0.05，与对照组相比，compared with control group

2.4 CKD-MBD患者观察组和对照组治疗前、治疗后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平比较 与对照组治疗前比较，治疗后Ca 、PINP水平均升高，FGF23水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，与观察组治疗前比较，P、FGF23水平降低，PINP水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组P、FGF23水平降低，PINP水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 CKD-MBD患者治疗前、治疗后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平比较Tab.4 Comparison of Ca, P, PINP, β-CTX, FGF23 in the uremia group before and after ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with in the same group before treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group after treatment

2.5 CKD-MBD患者治疗前、治疗后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平的相关性分析 对CKD-MBD患者治疗前、治疗后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平进行相关性分析，结果表明，治疗前和治疗后，血P、FGF23的表达之间呈正相关(P<0.05)，血P、FGF23的表达与血Ca的表达均呈负相关(P<0.05)，血PINP、β-CTX表达之间呈正相关(P<0.05)，血PINP、β-CTX表达与血Ca的表达均呈正相关(P<0.05)，见表5和表6。

表5 CKD-MBD患者治疗前Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平的相关性Tab.5 Correlation of Ca, P, PINP, β-CTX, FGF23 in the uremia group before treatment

表6 CKD-MBD患者治疗后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平的相关性Tab.6 Correlation of Ca, P, PINP, β-CTX, FGF23 in the uremia group after treatment

2.6 不良反应 经治疗后，观察组和对照组CKD-MBD患者随访期间均未出现明显的不良反应。

3 讨论

CKD患者因免疫力下降、骨代谢异常等因素，其骨质疏松症发病风险明显加大。血清PINP为反映骨形成的骨代谢指标，具有敏感度和特异性高等优点[5]；β-CTX是I型胶原的降解产物，为反映骨吸收的指标，特异性较高；PINP、β-CTX可以评估机体骨转换状况[6]。新近的研究发现，PINP、β-CTX等指标在泌尿系统疾病中存在异常表达[5-6]。Vasikaran等[6]研究发现，CKD病情程度不同，机体骨代谢和骨转换情况存在一定的差异。本研究比较了CKD不同分期患者血清PINP、β-CTX的表达情况。检测结果显示，随着CKD患者病情的加重，血清PINP水平呈下降趋势，CKD-MBD期患者血清β-CTX水平明显低于CKD4期、CKD3期和健康对照组，但CKD3期患者血清β-CTX水平高于其他组别(P<0.01)，与相关文献[6]报道基本一致。提示PINP、β-CTX在不同病情CKD患者血清中表达状况存在较大差异。本研究中随着CKD病情的恶化，患者PINP表达均呈下调趋势，但β-CTX的表达存在较大差异，CKD-MBD期患者β-CTX表达呈下降趋势，而CKD3期患者β-CTX的表达呈现上调趋势，表明CKD-MBD期患者骨形成和骨吸收能力差，主要表现为成骨功能障碍，即低转换型骨代谢[5-6]。而CKD3期患者则表现为骨形成能力减弱，骨吸收能力增强，处于高转换型骨代谢[5-6]。与CKD3期患者比较，CKD-MBD期患者骨质疏松症发病风险增加[5-6]。PINP、β-CTX可以反映CKD患者骨转换状况，PINP、β-CTX与骨密度变化、骨折发病亦存在较高的相关性，因此检测上述指标可以用于CKD-MBD患者早期骨质疏松症的监测。

FGF23主要由骨细胞、骨成纤维细胞等细胞表达，具有很强的调节机体血磷表达的作用[7]。研究[8-10]发现，肾脏疾病患者血中FGF23可出现异常表达，且FGF23的异常表达与肾脏疾病患者预后相关。本研究显示，随着CKD患者病情的加重，患者血清FGF23的表达呈增强趋势，与相关文献[8-10]报道一致。本研究中随着CKD患者病情的恶化，患者血中FGF23水平呈升高趋势，推测与下述机制有关：①随着病情的恶化，CKD患者肾小球滤过功能减弱，引起机体体内钙磷代谢紊乱及机体对FGF23 清除能力减弱[11]；②血磷水平的上升可以增强血清FGF23的表达[12-15]。

本研究采用尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗CKD-MBD，并重点探讨了尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗CKD-MBD的疗效及对患者血中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23表达的影响。本研究结果表明，CKD-MBD患者在接受尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗后，临床疗效优于对照组，患者血Ca 、PINP、β-CTX水平均较治疗前升高(P<0.05)，P、FGF23水平均较治疗前降低(P<0.05)。另一方面，随访期间研究发现，CKD-MBD患者接受尿毒清颗粒联合复方α酮酸治疗后未出现明显的不良反应。表明尿毒清颗粒联合复方α酮酸对CKD-MBD患者病情及血中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23的表达有显著影响，且安全性高。其可升高血Ca、PINP、β-CTX的水平，降低血P、FGF23的水平，进而改善CKD-MBD患者临床症状，有效延缓患者病情进展。而对CKD-MBD患者治疗前、治疗后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平进行相关性分析显示，治疗前和治疗后，CKD-MBD患者血清中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23的表达均呈明显的相关性，进一步证实了CKD-MBD患者血磷水平的上升可以刺激FGF23的表达，而血钙水平的上升，可以一定程度上增强血清PINP、β-CTX的表达，因此尿毒清颗粒联合复方α酮酸可以通过调节CKD-MBD患者体内血钙、血磷的代谢[16]，进而抑制血FGF23的表达，增强血清PINP、β-CTX的表达。

本研究不足之处是入组对象较少、规模较小，因此后期仍然需要更大规模的研究进一步验证。本研究显示，尿毒清颗粒联合复方α酮酸对CKD-MBD患者血中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23的表达有显著影响，其可提高血Ca、PINP、β-CTX的水平，降低血P、FGF23的表达，进而改善CKD-MBD患者临床症状，有效延缓患者病情进展。但相关机制仍然需要进一步深入研究。

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(编校：王冬梅)

Effect of Niaoduqing combined with compound alpha keto acid on PINP, CTX and FGF 23 in patients with CKD-MBD

CAI Yuan,DONG Jun-wu

(Department of Nephrology, Universal Love Hospital Attached to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430033, China)

ObjectiveTo study effect of Niaoduqing combined with compound α keto acid on PINP, β-CTX and FGF23 in patients with CKD-MBD.MethodsBetween January 2012 and June 2014, 40 patients with CKD-MBD were selected as the research objects.40 patients with uremia according to random number table method were divided into observation group and control group (n=20, respectively).Control group were given conventional treatment, and observation group were given Niaoduqing combined with compound α keto acid treatment on the basis of the control group.The curative effect and calcium (Ca), phosphorus (P), PINP, β-CTX, FGF23 levels between two groups were observed before and after treatment.ResultsAs the illness aggravating, PINP levels showed a downward trend, and the serum levels of FGF23 levels were on the rise, compared with control group, the serum level of PINP,FGF23 among CKD-MBD ,CKD-3 and CKD-4 group, the difference was statistically significant (P< 0.01), but the serum level of β-CTX had no statistically significant.The observation group’s efficiency (90.0%) were higher than that of control group (60.0%), and the difference was statistically significant (P<0.05); compared with the control group before treatment, levels of Ca, PINP increased after treatment, the level of FGF23 decreased, the difference was statistically significant (P<0.05), and compared with observation group before treatment, levels of P, FGF23 decreased and PINP level increased, the difference was statistically significant (P<0.05); and compared with control group after treatment ,the level of P, FGF23 reduced in observation group, PINP levels increased, the difference was statistically significant (P<0.05); Before and after treatment, the expression of P positively correlated with FGF23 (r=0.397;r=0.402;P< 0.05), the expression of P and FGF23 negatively correlated with the expression of Ca (r=-0.402,-0.392;r=-0.397,-0.395;P< 0.05), and blood PINP positively correlated with β CTX expression(r=0.298;r=0.315;P< 0.05), blood PINP, β CTX expression positively correlated with the expression of blood Ca (P<0.05). Conclusion Niaoduqing combined with compound α keto acid can raise blood Ca, PINP, β CTX levels, reduce the expression of blood P,FGF23, and improve clinical symptoms in patients with CKD-MBD, effectively delay disease progression.

Niaoduqing; CKD-MBD; type I collagen amino terminal propeptide; type I collagen peptide carboxyl end β special sequence; fibroblast growth factor 23

蔡源，男，本科，医师，研究方向：尿毒症临床治疗，E-mail：mrcai981@sina.com。

R256.5

A

1005-1678(2015)02-0100-04