李莉,纳智明,王建军
(云南省第一人民医院 乳腺甲状腺肿瘤外科,云南 昆明 650032)
复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗对HER2阴性乳腺癌的疗效及其对Ki67、ER和PR表达的影响
李莉,纳智明,王建军Δ
(云南省第一人民医院 乳腺甲状腺肿瘤外科,云南 昆明 650032)
目的 探讨复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗对人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性乳腺癌的疗效以及对细胞核相关抗原Ki67、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)水平的影响。方法 选择云南省第一人民医院乳腺甲状腺肿瘤外科确诊的HER2阴性乳腺癌患者共81例,根据随机数字表法分为治疗组41例和对照组40例;对照组采取新辅助化疗方案(AC序贯T);首先给予环磷酰胺(cyclophosvnamide,CTX)600 mg/m2+阿霉素(Adriamycin,Ad)60 mg/m2,采用3周方案;多西他赛(docetaxel,DOC)在CTX和Ad结束后的下一疗程开始,100 mg/m2,静脉滴注1 h,1周期/3周,1次/周期,共6周。治疗组在对照组基础上口服复方斑蝥胶囊,于化疗前1 d开始,3粒/次,2次/天,7次/周期,化疗结束后继续干预1周。比较2组中医(TCM)症状评分、临床疗效及血液流变学指标水平;检测2组Ki67、ER及PR水平。结果 治疗组近期临床总有效率为56.10%,明显高于对照组的30.00%(P<0.05);化疗结束时及化疗后1周,治疗组患者TCM症状评分、血浆黏度及全血高切、中切、低切黏度均明显低于对照组(P<0.05);新辅助化疗前和新辅助化疗后,治疗组Ki67 水平明显低于对照组,ER 和PR水平均明显高于对照组(P<0.05)。结论 复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗可明显降低HER2阴性乳腺癌患者的TCM症状评分,改善血液粘度,提高临床疗效,抑制 Ki67表达水平同时上调ER 和PR水平。
复方斑蝥胶囊;新辅助化疗;人表皮生长因子受体2;乳腺癌
乳腺癌对女性身心健康构成严重威胁,调查显示,在欧美国家其发病率占女性恶性肿瘤的近30%,近年我国乳腺癌的发病增长率高出发达国家1~2个百分点,已成为乳腺癌发病率增长最快的国家之一[1]。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性乳腺癌为HER2为阴性的乳腺癌,具有恶性程度高、复发转移快及病死率高等特点,内分泌治疗及抗HER-2靶向干预等疗法对该病均无效果,目前临床对该类乳腺癌尚缺乏针对性治疗指南[2]。化疗是HER2阴性乳腺癌的主要疗法,单纯应用化疗整体疗效有限,在化疗基础上联合其他西药如贝伐珠单抗疗法可显著提高疗效,但常易引起较多不良事件发生[3]。
中医药辅助治疗HER2阴性乳腺癌近年取得一定进展,其疗效值得肯定[4]。复方斑蝥胶囊是中药成方制剂,具有破血消瘀、攻毒蚀疮之功效;现代药理学研究证实,复方斑蝥胶囊具有抗癌、抗突变、抑制肿瘤细胞增殖以及增强人体免疫力等多重作用[5]。国内研究发现,复方斑蝥胶囊治疗HER2阴性乳腺癌疗效确切,且对术后的转移及复发起到有效的抑制作用[6]。然而,关于复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗(AC序贯T)对HER2阴性乳腺癌的作用尚未见报道。本研究旨在探讨复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗(AC序贯T)对HER2阴性乳腺癌的疗效,同时观察其对患者Ki67、雌激素受体(estrogen receptor,ER)或孕激素受体(progesterone receptor,PR)水平的影响,以期为临床用药提供更多参考依据。
1.1 一般资料 选择于2012年2月~2014年12月在本院乳腺甲状腺肿瘤外科诊断为HER2阴性乳腺癌患者82例,根据随机数字表法分为治疗组和对照组,每组41例,期间对照组脱落1例,最终完成40例。本研究已获本院医学伦理委员会批准,研究前与患者家属均签订知情同意书。纳入标准:①符合乳腺癌诊断标准及中气虚血瘀证诊断标准者;②40~65岁;③HER2阴性者;④均为乳腺癌首诊者,且TNM分期为Ⅱ~Ⅲ者;⑤近期未服用中药治疗者;⑥首次行乳腺癌新辅助化疗术者,手术方式为乳腺癌保乳术或改良根治术;⑦所有患者自愿加入本研究,且签署同意书者。排除标准:①双侧乳腺癌者;②合并肝、肾、肺等脏器功能不全及精神病者;③伴有其他系统或器官恶性肿瘤者;④不配合用药者;⑤对中药治疗体质过敏者。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法:对照组:采取新辅助化疗方案(AC序贯T);首先给予环磷酰胺(CTX)(山西普德药业股份有限公司,国药准字H20093032)600 mg/m2+阿霉素(ADM)(深圳万乐药业有限公司,国药准字H10930105)60 mg/m2,采用3周方案;多西他赛(DOC)(江苏恒瑞制药有限公司,国药准字H20080366)100 mg/m2,静脉滴注1 h,在CTX和ADM结束后的下一疗程开始,采用3周方案;以上均采用6周期疗程,1次/周期。
治疗组:在对照组治疗基础上给予复方斑蝥胶囊(陕西华西制药股份有限公司,国药准字Z20003270)治疗,于化疗前1d开始口服,3粒/次,2次/天,7次/周期,化疗结束后继续干预1周。
1.2.2 诊断标准:根据《乳腺肿瘤学》[7]标准;①临床表现:乳腺肿块明显,80%的乳腺癌患者以乳腺肿块为首诊;在非妊娠期存在乳头溢液,或停止哺乳半年以上仍存乳汁流出;皮肤呈“橘皮样改变”改变;乳头、乳晕异常;腋窝淋巴结明显肿大。②乳腺触诊:大部分乳腺癌在触诊时可有肿块,少部分在乳腺癌早期肿块触诊为阴性,查体时应主要观察乳腺局部腺体增厚变硬、乳头糜烂、乳头溢液及乳头轻度回缩、乳房皮肤轻度凹陷或水肿、绝经后出现乳房疼痛等情况。③联合影像学及组织病理学检查合诊,行活组织病理检查诊断。④HER2阴性采取空心心针穿刺病理诊断及免疫组织化学生物学标志物检测诊断。TNM诊断标准根据《乳腺癌临床实践指南》[8]中关于乳腺癌TNM分期标准进行。
1.2.3 气虚血瘀证诊断标准:依据《中药新药临床研究指导原则》标准;气虚证表现,①主症:气短,乏力,神疲,脉虚;②次症:自汗,懒言,舌淡。同时符合主证2项加次证1项即可确诊。血瘀证表现,①主症:刺痛、痛有定处、拒按,脉络瘀血,皮下瘀斑,舌质紫暗或有瘀斑和瘀点,脉涩或沉弦;②次症:肌肤甲错,肢体麻木,狂躁,善忘,手术史;同时符合主证2项或主证1项加次证1项即可确诊。
1.2.4 观察指标
① 2组中医(traditional Chinese medicine,TCM)症状评分:参照《中药新药临床研究指导原则》标准,评分症状:气短,乏力,神疲,刺痛、痛有定处,脉络瘀血,皮下瘀斑6个方面;均按症状等级记分为无(0分)、轻度(2分)、中等(4分)和重度(6分),得分越高,提示症状恢复越差;分别于治疗前及化疗结束时、化疗后1周进行评价。
② 2组血液流变学检测:检测指标包括血浆黏度期全血高、中、低切率全血黏度,采取FASCO-3010BX全自动血流变快测仪于治疗前及化疗结束时、化疗后1周检测。
③ 2组新辅助化疗前穿刺组织及手术后大体组织标本Ki67、:ER、PR表达水平测定:常规穿刺初诊时所有患者病理组织标本及术后组织标本,以10%甲醛液固定24 h,常规石蜡包埋,制备5 μm厚连续切片,行免疫组织化学S-P二步法测定标本中Ki67、ER、PR的表达情况,Ki67试剂盒(上海拓旸生物科技有限公司,批号E002327);ER试剂盒(上海羽朵生物科技有限公司,批号YD1633);PR试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司批号SBJ-H1613),按试剂盒说明要求操作。结果判断:免疫组化判断标准为染色阳性信号一细胞浆和(或)核内有棕黄色颗粒者为ER、PR阳性细胞,10%以上癌细胞着色为阳性,10%以下癌细胞着色为阴性性;Ki67阳性细胞多数为核着色,呈棕黄色,少数为较弱的细胞质染色,400倍光镜下随机观察10个视野,按阳性细胞占全部细胞比例将其分为:阳性细胞≤10%为低表达,阳性细胞>10%为高表达。
1.2.5 疗效评价标准:近期疗效参照WHO实体瘤近期疗效标准[9];完全缓解(CR):肿瘤病灶完全消失;部分缓解(PR):肿块病灶最大径和垂直径的乘积减少超过50%;疾病稳定(SD):肿块病灶最大径和垂直径的乘积增加低于25%,或者减少低于50%;疾病进展(PD):肿块病灶最大径和垂直径的乘积增加超过25%。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。
2.1 2组一般资料比较 2组间在年龄、TNM分期、肿瘤直径大小及病理类型基本资料方面比较,差异无统计学意义。见表1。
表1 2组患者基本资料比较
2.2 2组TCM症状评分比较 化疗结束时,对照组患者TCM症状评分较治疗前有所升高,治疗组TCM症状评分略有下降,差异无统计学意义;化疗后1周,治疗组患者TCM症状评分明显低于化疗结束时(P<0.05),而对照组变化不显著;化疗结束时及化疗后1周,治疗组患者TCM症状评均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组TCM症状评分比较分)
*P<0.05,与治疗前比较,compared with pre-treatment;#P<0.05,与本组化疗结束时比较,compared with the same group at the end of chemotherapy;△P<0.05,与对照组同期比较,compared with control group at the same period
2.3 2组患者近期临床疗效比较 治疗组近期临床总有效率为56.10%,明显高于对照组的30%(χ2=5.62,P<0.05)。见表3。
表3 2组患者临床疗效比较[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between two groups [n(%)]
*P<0.05,与对照组比较,compared with control group
2.4 2组治疗前后血液流变学指标水平比较 化疗结束时,对照组患者的血浆黏度及全血高切、中切、低切黏度较治疗前均有所升高,但差异无统计学意义;而治疗组血浆黏度略及全血高切、中切、低切黏度均略有下降;化疗后1周,治疗组患者的血浆黏度全及血高切、中切、低切黏度均显著低于化疗结束时(P<0.05);化疗结束时和化疗后1周,治疗组血浆黏度及全血高切、中切、低切黏度分别明显低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组治疗前后血液流变学指标水平比较Tab.4 Comparison of hemorrheologic parameters between two groups pre and post treatment(±s,mPa·s)
#P<0.05,与同组化疗结束时比较,compared with the same group at the end of chemotherapy;△P<0.05,与对照组同期比较,compared with control group at the same period
2.5 2组Ki67,ER和PR水平比较 新辅助化疗前和新辅助化疗6周期后,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗组患者其Ki67表达水平下降水平均明显高于对照组(P<0.05)。新辅助化疗前和新辅助化疗6周期后,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗组患者其ER 和PR表达水平均明显高于对照组(P<0.05)。见表5。
表5 2组Ki67,ER和PR水平比较Tab. 5 Comparison of serum levels of Ki67,ER and PR between two groups (±s)
#P<0.05,与同组治疗前比较,compared with the same group pre-treatment;△P<0.05,与对照组同期比较,compared with control group at the same period
研究表明,肿瘤化疗治疗首先影响患者的脾胃功能,脾胃气虚则气血生成乏源,气虚则气血运行失畅,血无气推动而产生瘀血,故HER2阴性乳腺癌患者常易合并气虚血瘀证候[10]。复方斑蝥胶囊由斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、莪术、山茱萸、女贞子、半枝莲、熊胆粉、甘草组成,方中斑蝥性热味辛,攻毒散结;人参、黄芪、刺五加健脾补肾,补益气血,顾护正气;三棱、莪术破血消癓、行气止痛;山茱萸、女贞子滋补肝肾,养阴生精,寓补先天而养后天;半枝莲、熊胆粉清热解毒,助斑蝥攻毒蚀疮;甘草解毒和中、调和百药;诸药合用,攻补兼施,使祛邪而不伤正,且可防止瘀毒扩散;其功能主治证符和HER2阴性乳腺癌化疗后气虚血瘀的病机特点。
本次结果显示:复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗治疗患者的近期临床总有效率为56.10%,明显高于对照组的30.00%(P<0.05)。中医学强调辨证施治,故中药干预效果直接体现在患者证候的改善,本研究观察了2组患者治疗前及化疗及时时、化疗后1周的变化,结果显示:化疗结束时及化疗后1周,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗组患者气虚血瘀证TCM主症均明显低于对照组(P<0.05)。血液黏稠度升高可减慢血流速度,造成血液瘀阻等异常表现,日久形成瘀血,故血液流变性的异常是产生血瘀证的重要病理基础[11],检测血液流变学指标水平对评估HER2阴性乳腺癌化疗血瘀证患者具有重要临床价值。本研究观察了2组患者治疗前及化疗结束时、化疗后1周的血液流变学指标变化,结果发现:化疗结束时和化疗后1周,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗组患者的血浆黏度及全血高切、中切、低切黏度均分别明显低于对照组(P<0.05)。以上结果综合提示,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗对HER2阴性乳腺癌化疗气虚血瘀证患者疗效确切,值得临床借鉴。
Ki67为细胞增殖相关核抗原,能够准确地反映肿瘤细胞的增殖活性,已被认为是临床检测乳腺癌细胞增殖速率的重要指标[12]。研究发现,Ki67与乳腺癌患者的肿瘤临床分期、组织学分级、淋巴结转移以及分化程度等密切相关,也是判断乳腺癌预后的重要标志物[13]。本次结果显示:新辅助化疗前和新辅助化疗6周期后,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗组患者其Ki67表达水平下降水平均明显高于对照组。因此,进一步表明复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗应用,可能对HER2阴性乳腺癌患者的癌细胞增殖发挥了抑制作用。
乳腺癌为内分泌激素依赖性肿瘤,激素受体的表达状态是乳腺癌内分泌治疗的重要指标,其中ER、PR已被证实在乳腺癌的发生发展中起到重要调节作用[14]。ER、PR存在于乳腺上皮细胞胞核内,调控乳腺细胞的增殖及分化,伴随肿瘤细胞的分化异常,2者表达水平显著降低[15]。研究发现,ER、PR阳性率高的乳腺癌患者,对多种干预方法尤其是内分泌治疗敏感性高,能够促进乳腺肿块缩小以及癌细胞凋亡[16]。本次结果显示:新辅助化疗前和新辅助化疗6周期后,复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗组患者其ER 和PR表达水平均明显高于对照组(P<0.05);因此,提示了复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗可能经改善患者激素水平对HER2阴性乳腺癌患者发挥治疗作用。
综上所述,采取复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗(AC序贯T)方案对HER2阴性乳腺癌患者可明显改善患者中医症状,降低血液粘度,提高临床总有效率,抑制血清Ki67表达及上调ER合PR水平可能与上述作用有关。
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(编校:王冬梅)
Effect of compound mylabris capsules combined with neoadjuvant on efficacy and expression of Ki67,ER,PR in patients with HER2-negative breast carcinoma
LI Li, NA Zhi-ming, WANG Jian-junΔ
(Department of breast/thyroid/tumor, First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)
ObjectiveTo investigate effect of compound mylabris capsules combined with neoadjuvant on efficacy and expression of Ki67,ER,PR in patients with HER2-negative breast carcinoma.MethodsEighty-one HER2 negative-breast cancer patients from the hospital were randomly divided into treatment group(41cases) and control group(40 cases) by random number table method. Control group was treated with three weeks of neoadjuvant chemotherapy,firstly given with cyclophosphamide(CTX)600 mg/m2+adriamycin amycin(Ad)60 mg/m2,and then next course with docetaxel(DOC)100 mg/m2, intravenous drip for 1 h,one period per three weeks,one times per week,and for 6 periods.Patients in treatment group were additionally given with compound mylabris capsules from one day before chemotherapy,three particles per time,two times per day,seven times per period,and for another one week after chemotherapy. Score of traditional Chinese medicine(TCM) symptoms,clinical efficacy,and levels of hemorheology indexs were compared. Serum levels of Ki67,ER,and PR were detected between both groups.ResultsTotal efficacy of treatment group was recently 56.10%,which was superior to control group 30.00%(P<0.05).AT the ending of chemotherapy and 1 weeks after chemotherapy,TCM score, plasma viscosity,and high, middle and low shear of whole blood were obviously lower than control group(P<0.05).Serum level of Ki67 in treatment group was lower, while ER and PR were higher than control group at the ending of chemotherapy and 1 weeks after chemotherapy with statistically significant difference(P<0.05).ConclusionCompound mylabris capsules combined with neoadjuvant chemotherapy in treating breast carcinoma with HER2 negative can decrease TCM symptoms, improve blood viscosity and clinical efficacy,and inhibit expression of Ki67 and up-regualte ER and PR levels.
compound mylabris capsules; neoadjuvant chemotherapy; human epidermal receptor 2; breast carcinoma
李莉,女,本科,主治医师,研究方向:乳腺甲状腺肿瘤的临床诊治,E-mail:416192842@qq.com;王建军,通信作者,男,本科,主治医师,研究方向:乳腺甲状腺肿瘤的临床诊治,E-mail:1805581971@qq.com。
R737.9
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1005-1678(2015)11-0103-04