小檗碱对卵巢癌患者外周血D-二聚体、FIB与IL-6变化的研究

范凌晔，石磊，汪春燕，詹平，任黔川

(1.泸州医学院附属医院 妇产科，四川 泸州 646000；2.泸州医学院附属医院 人事科，四川 泸州 646000)



小檗碱对卵巢癌患者外周血D-二聚体、FIB与IL-6变化的研究

范凌晔1，石磊2，汪春燕1，詹平1，任黔川1

(1.泸州医学院附属医院 妇产科，四川 泸州 646000；2.泸州医学院附属医院 人事科，四川 泸州 646000)

目的 探讨小檗碱对卵巢癌患者外周血D-二聚体、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平与白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)变化的影响。方法 选取泸州医学院附属医院肿瘤科已确诊为单侧卵巢癌患者130例，均给予手术、化疗治疗，分为对照组(25例)和实验组(105例)，实验组随机分为A、B、C3组，每组各35例，实验组在常规化疗的基础上予盐酸小檗碱片每天3次口服，实验组根据服用剂量分为：A组：0.3 g，B组：0.2 g，C组：0.1 g，每组35例，连续服用2周；治疗前后检测各组患者外周血D-二聚体、FIB与IL-6水平以及生活质量评分。结果 治疗后，实验组各组患者外周血D-二聚体含量均低于对照组，且A组

卵巢癌；小檗碱；D-二聚体；纤维蛋白原；白细胞介素-6

卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和乳腺癌，占妇科恶性肿瘤的23%，病死率居首位。2008 年全球癌症数据库(GLOBOCAN 2008)资料显示，全球184 个国家2008 年卵巢癌的世界平均发病率为6.3/10万，中国为6.0/10万，居世界第85位，处于中等水平，并随着我国经济发展有逐年上升的趋势，60%～70%的卵巢癌经发现已属晚期，术后5年生存率仅为20%～30%[1-2]。目前，治疗卵巢癌的手段主要是手术联合化疗的方法，但是抗肿瘤药物往往毒副作用比较大，且肿瘤细胞容易产生抗药性[3]，因此，研究者倾向于从植物中提取抗肿瘤物质。小檗碱提取自小檗属植物根茎，资料显示[4]，其具有妨碍肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡的作用。许多体外研究也证实，小檗碱对人卵巢癌HEY、SK0V3细胞的生长有抑制作用[5]。然而，目前关于小檗碱治疗卵巢癌的临床研究较少。因此，本研究通过观察卵巢癌患者治疗前后外周血D-二聚体、FIB水平与IL-6水平以及生活质量评分的变化，探讨小檗碱对卵巢癌患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集泸州医学院附属医院肿瘤科2013年4月～2014年4月的确诊为单侧卵巢癌的患者130例。对照组25例，年龄31～75岁，平均年龄(52.06±7.34)岁；实验组105例，随机分为A、B、C 3组，每组各35例，A组，年龄30～75岁，平均年龄(51.33±7.72)岁；B组，年龄31～75岁，平均年龄(52.06±7.46)岁；C组，年龄31～75岁，平均年龄(53.12±7.62)岁。各组间年龄等一般资料比较差异无统计学意义。本实验由当地伦理协会批准，并与患者定期随访进行监督。

诊断及排除标准：①诊断依据NCCN《2012卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南第2版》[6]并经术后病理学检查确诊，肿瘤分期为Ⅰ～Ⅱ期；②排除标准：入组前经过化疗、放疗等治疗；凝血功能障碍或服用抗凝药物；心肌梗死、肺栓塞、脑梗塞等血栓性疾病；合并其他恶性肿瘤；严重肝肾功能衰竭；对研究所用药物过敏；病历资料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者均经腹腔镜行手术切除患侧卵巢及周围淋巴结，术后进行2周期TC化疗方案(术后第1d静脉滴注紫杉醇注射液(湖北华源世纪药业有限公司，国药准字H20083578)175 mg/m2，术后第2 d静脉滴注卡铂注射液(Bristol-Myers Squibb S.r.l.，注册证号：H20110231)150 mg/d(AUC=5)联合治疗，之后常规给予水化、解毒、止吐、维持电解质平衡、增强免疫力治疗，及时处理出现的不良反应。将实验组随机分为A、B、C3组，各35例，3组患者在术后常规治疗的基础上给予盐酸小檗碱片(东北制药集团沈阳第一制药厂，国药准字H21022453)每天3次口服治疗，单次剂量：A组为0.3 g，B组为0.2 g，C组为0.1 g，连续服用2周；对照组仅给予常规治疗。

1.2.2 血清指标采集：服用小檗碱治疗前后，所有研究对象均采集空腹12 h后静脉血5 mL，其中3 mL加入枸橼酸钠抗凝，采用AYW9001全自动血凝分析仪(南昌高腾科技有限公司)，通过胶乳凝集法测定血液中D-二聚体、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平；剩余2 mL血液离心分离血清，采用Multiskan FC全自动酶标仪(美国赛默飞世尔公司)，通过酶联免疫法(ELISA)检测血清中白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)含量。

1.2.3 生活质量评分：通过随访，分别于治疗前、治疗后1年，中国癌症协会(Chinese anti-cancer association，CACA)制定的EORTCQLQ-30生活质量表[7]，记录患者的生活质量评分，并进行比较。

2 结果

2.1 治疗前后各组患者外周血D-二聚体含量比较 与治疗前比较，实验组和对照组患者外周血D-二聚体含量均明显下降(P<0.05)，治疗后，实验组各组患者外周血D-二聚体含量均低于对照组，且A组

表1 治疗前后各组患者外周血D-二聚体含量比较±s，μg/L)Tab.1 Comparison of D-dimer of each group before and after ±s， μg/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group；△P<0.05，与A组比较，compared with A group；▲P<0.05，与B组比较，compared with B group

2.2 治疗前后各组患者外周血FIB含量比较 与治疗前比较，实验组和对照组患者外周血FIB含量均明显下降(均P<0.05)，治疗后，实验组各组患者外周血FIB含量均低于对照组，且A组

表2 治疗前后各组患者外周血FIB含量比较±s，g/L)Tab.2 Comparison of FIB of each group before and after ±s，g/L)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group；△P<0.05，与A组比较，compared with A group

2.3 治疗前后各组患者外周血IL-6含量比较 与治疗前比较，实验组和对照组患者外周血IL-6含量均明显下降(均P<0.05)，治疗后，A、B组患者外周血IL-6含量均低于对照组(均P<0.05)，但C组IL-6含量与对照组比较差异无统计学意义，且A、B组

表3 治疗前后各组患者外周血IL-6含量比较Tab.3 Comparison of IL-6 of each group before and after ±s，pg/mL)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group；△P<0.05，与A组比较，compared with A group；▲P<0.05，与B组比较，compared with B group

2.4 治疗前、治疗后1年各组患者生活质量评分比较 治疗后1年，实验组和对照组患者生活质量评分均较治疗前明显提高(均P<0.05)，治疗后1年，A、B组患者生活质量评分均低于对照组(均P<0.05)，但C组生活质量评分与对照组比较差异无统计学意义，且A组

表4 治疗前、治疗后1年各组患者生活质量评分比较±s，分)Tab.4 Comparison of QOL score of 1 year after ±s，score)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group；△P<0.05，与A组比较，compared with A group

3 讨论

近年来，随着发病率不断升高，卵巢癌已经成为威胁女性健康的前3位恶性肿瘤性疾病之一，每年全球有20余万[8]性罹患此病，给患者带来较大的痛苦。化疗采用的药物多为细胞毒性药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也破坏正常的细胞核组织功能，引起免疫功能下降、骨髓抑制、炎症反应、静脉炎等多种不良反应，某些药物还易产生抗药性，影响治疗效果与患者预后。近几年，人们把研究注意力转移到中草药的应用上，许多中草药的提取物具有抗肿瘤作用，且不良反应相对较少[9]。小檗碱又称黄连素，提取自小檗科植物的根茎中，是一种常见的异喹啉生物碱，既往用来作为治疗肠道感染的抗菌素，最近研究发现其具有抗肿瘤作用。体外研究资料显示[10]，小檗碱的抗肿瘤作用可通过影响肿瘤细胞生长周期，抑制DNA和蛋白质的合成和影响拓扑异构酶活性来抑制肿瘤细胞增殖，通过调节凋亡相关基因的表达、诱导线粒体跨膜电位(△Фm)下降促进肿瘤细胞凋亡，通过抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤转移相关的信号传导通路、抗恶液质病等途径抑制肿瘤转移，另外小檗碱可通过诱导肿瘤细胞分化发挥抗肿瘤作用，对多种恶性肿瘤细胞的生长有抑制作用。但关于其对卵巢癌的临床作用以及机制，目前研究不多，本研究即从此处着手，试图为小檗碱治疗卵巢癌提供临床依据。

D-二聚体是纤维蛋白单体经纤溶酶溶解后的一种特异性产物，标志着纤溶过程。研究表明[11]，卵巢癌恶性肿瘤可以引起患者体内D-二聚体含量增加，这可能与肿瘤浸润有关。资料显示[12]，肿瘤间质细胞能够分泌尿激酶，不仅促进蛋白水解酶激活，破坏正常组织表面基质，引起肿瘤细胞的转移侵袭，还能促进纤溶系统，使得D-二聚体含量增高。本研究结果显示，治疗后，实验组各组患者外周血D-二聚体含量均低于对照组，且A组

FIB是在血浆中的含量最高的一种凝血因子，来自于肝脏细胞，恶性肿瘤细胞进入血液可以激活血小板、分泌血管生成因子、促进肝脏细胞合成分泌纤维蛋白原，使得机体凝血功能异常，处于高凝状态，患者血浆FIB水平升高。研究发现[13-14]，高水平的纤维蛋白原能够促进血管内皮生长因子的分泌，加速肿瘤组织新生血管形成，还能包裹肿瘤细胞，助其免疫逃逸，利于肿瘤细胞转移。本研究结果显示，治疗后实验组各组患者外周血FIB含量均低于对照组，且A组

IL-6是一种炎性细胞因子，来自于淋巴细胞和肿瘤细胞，可以调控炎症反应。研究发现，肿瘤的发展过程与炎症反应密切相关，IL-6可以促进肿瘤细胞的增殖与分化，同时还与纤溶系统有关，能够刺激肝脏产生FIB，引起血浆FIB水平的升高，促进肿瘤细胞的增殖与转移[14]。本研究结果显示，治疗后，A、B组患者外周血IL-6含量均低于对照组(均P<0.05)，但C组IL-6含量与对照组比较差异无统计学意义，且A、B组

本研究结果显示，治疗后1年，A、B组患者生活质量评分均低于对照组(均P<0.05)，但C组生活质量评分与对照组比较差异无统计学意义，且A组

本实验通过对130例单侧卵巢癌患者外周血D-二聚体、FIB与IL-6水平检测结果进行分析，证实了小檗碱能够降低卵巢癌患者外周血D-二聚体、FIB与IL-6水平，提高患者生活质量，且小檗碱使用剂量越大，疗效越明显。在下一步研究中，本课题组将对小檗碱的不良反应及远期疗效方面进行研究，为本实验所反映的现象做出进一步论证和分析。

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(编校：王俨俨)

Effect of berberine on D-dimer, fibrinogen and interleukin-6 in peripheral blood of ovarian cancer patients

FAN Ling-ye1, SHI Lei2,WANG Chun-yan1, ZHAN Ping1, REN Qian-chuan1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, China; 2.Department of Personnel, Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of berberine on D-dimer, fibrinogen (FIB) and interleukin-6(IL-6) in peripheral blood of ovarian cancer patients.Methods130 cases selected from the hospital were diagnosed as unilateral ovarian cancer, treated by surgery and chemotherapy.The patients were divided into control group (25 cases) and experimental group (105 cases), and the experimental group were randomly divided into A, B, C three groups, 35 cases in each group.The experimental group received berberine hydrochloride tablets, orally, three times a day, on the basis of conventional chemotherapy.The experimental groups were divided into three subgroups according to the dosage: A group: 0.3 g, B group: 0.2 g, C group: 0.1 g, 35 cases in each group, continuously treated for 2 weeks.The levels of D-dimer, FIB and IL-6 and quality of life score were detected before and after treatment.ResultsAfter treatment, D-dimer level in each subgroup of experimental group was lower than that in control group, respectively, and A group

ovarian carcinoma; berberine; D-dimer; fibrinogen; interleukin-6

范凌晔，女，硕士，副主任医师，研究方向：妇产科，E-mail：luzhoufly@163.com。

R737.31

A

1005-1678(2015)06-0114-04