张琴周韶璋黄明月戴辉葛莲英
作者单位:530021南宁1广西医科大学附属肿瘤医院化疗二科;2广西医科大学研究生学院;650000昆明3昆明市延安医院
临床研究
多西他赛或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察
张琴1,2周韶璋1黄明月1,2戴辉3葛莲英1
作者单位:530021南宁1广西医科大学附属肿瘤医院化疗二科;2广西医科大学研究生学院;650000昆明3昆明市延安医院
目的观察多西他赛或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)二线治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床疗效及安全性。方法回顾性分析2009年1月至2013年6月接受多西他赛或EGFR-TKIs二线治疗晚期NSCLC患者的临床资料,对符合入组标准的100例进行观察和分析,其中52例接受EGFR-TKIs治疗(TKIs组),48例接受多西他赛治疗(DOC组)。采用Kaplan-Meier方法计算两组患者的中位无疾病进展生存时间(mPFS)、中位总生存时间(mOS),并行Log-rank检验。结果TKIs组、DOC组患者二线治疗后mPFS分别为6个月、3个月(P=0.021);mOS分别为16个月、10个月(P=0.068);客观有效率(ORR)分别为23.1%、6.3%(P=0.038)。DOC组Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少、中性粒细胞减少及其引起发热的发生率明显高于TKIs组(P均<0.001)。结论临床上对具有EGFR敏感突变潜在临床特征的晚期NSCLC患者进行二线治疗时,EGFR-TKIs比多西他赛治疗能显著延长患者中位无疾病进展生存时间,毒副反应较少,具有更高的安全性。
肺肿瘤;化疗;多西他赛;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;二线治疗;疗效
肺癌是目前对人类生命危害最大的的恶性肿瘤,其中超过80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1]。临床上约2/3的NSCLC患者确诊时已是晚期,失去了根治性手术切除的机会,其标准的一线治疗是以含铂双药方案化疗或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)为主[2];二线治疗与最佳支持治疗相比可显著延长患者的生存期并改善生活质量,目前公认的晚期NSCLC标准二线治疗方案有多西他赛单药方案[3,4]、培美曲塞单药方案[5]以及EGFR-TKI[6,7]靶向药物。既往来自欧美国家以白种人入组为主的研究显示,对于未经选择的晚期NSCLC的二线治疗而言,多西他赛单药与EGFRTKIs具有相等的疗效,而对于那些无法确知表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变状态但符合EGFR敏感突变临床特征的亚裔患者,多西他赛与EGFR-TKIs治疗是否取得相等疗效则存在争议,二者在安全性方面的差异也有待研究。本研究观察比较了2009年1月至2013年6月在我院接受多西他赛或EGFR-TKIs(包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)二线治疗的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。现将结果报道如下。
1.1 病例选择
回顾性分析2009年1月至2013年6月在广西医科大学附属肿瘤医院接受多西他赛或EGFR-TKIs二线治疗的晚期NSCLC患者100例,其中52例接受EGFR-TKIs治疗(TKIs组),48例接受多西他赛治疗(DOC组)。所有患者均符合以下入选标准:①年龄>18岁;⑵均经病理学或细胞学确诊的晚期NSCLC,TNM分期为Ⅲb期或Ⅳ期;⑶接受过1个含铂双药方案化疗,肿瘤出现进展;⑷行为能力评分(eastern cooperative oncology group,performance status,ECOG PS评分)为0~2分;⑸有可测量的病灶;⑹既往未采用多西他赛或吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼治疗;⑺不伴有任何不稳定的系统性疾病,且血常规、肝肾功能均正常。两组患者二线治疗前的临床基线特征具有可比性。见表1。
表1 多西他赛或EGFR-TKIs二线治疗晚期NSCLC患者的临床基线特征[n(%)]
(续表)
1.2 治疗方法
接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者(TKIs组)口服吉非替尼(250 mg,qd)或厄洛替尼(150 mg,qd)或埃克替尼(125 mg,tid);接受多西他赛单药方案化疗的患者(DOC组)给予多西他赛75 mg/m2,静脉滴注1 h,每21 d为1个周期。当两组患者出现疾病进展或不能耐受的毒副反应时即停止治疗,TKIs组可选择全身静脉化疗或更新一代TKIs继续靶向治疗,DOC组可换其他化疗方案继续全身静脉化疗或选择靶向治疗。
1.3 客观疗效评价和生存时间的计算
采用螺旋CT、MRI等检查对肿瘤进行疗效评价。二线治疗的前3 d内进行CT等检查以确定病灶基线水平,治疗过程中每两个周期(或2个月)复查一次,出现可疑肿瘤进展的症状,随时行CT检查。按照WHO制定的RECIST 1.1实体瘤评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。
以NSCLC患者二线治疗开始的日期为起点,按月为计算单位,采用电话采访、门诊复查及住院复查相结合的方式追踪观察患者病情变化情况,所有患者随访至2014年6月31日,至随访截止日期仍生存者或随访过程中的失访者,以最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。无疾病进展生存期(PFS)为开始二线治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间。总生存期(OS)为开始二线治疗到由于任何原因导致死亡的时间。
1.4 毒副反应的评估
毒副反应按照美国国立癌症研究所制定的常见毒性标准(NCI-CTC 3.0)进行评估。
1.5 统计学方法
应用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析。两组一般资料的构成比、客观疗效、毒副反应发生率的比较采用χ2检验,生存分析采用Kaplan-Meier法,行log-rank检验生存差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 近期疗效
TKIs组患者治疗后获CR 0例,PR 12例,SD 21例,PD 19例,客观有效率(ORR)为23.1%;DOC组患者获CR 0例,PR 3例,SD 28例,PD 17例,ORR为6.3%。两组ORR比较差异有统计学意义(P=0.038)。
2.2 随访情况
全组100例患者中全部纳入最后统计分析,无失访患者。随访截至2014年6月31日,TKIs组中90.4%(47/52)的患者出现疾病进展,仅有5例(9.6%)患者仍在继续口服EGFR-TKIs维持治疗,82.7%(43/52)的患者经历了死亡终点事件,中位维持治疗时间为6个月(0.3~37个月),中位随访时间为15.8个月(3~49个月);DOC组中89.6%(43/48)的患者出现疾病进展,83.3%(40/48)的患者经历了死亡终点事件,中位维持治疗时间为3个月(1~23个月),中位随访时间为10个月(1.5~40个月)。
2.3 中位无疾病进展生存时间
TKIs组和DOC组患者mPFS分别为6个月(95%CI为4.5~7.5)、3个月(95%CI为1.8~4.1)(HR=0.625,95%CI=0.41~0.953,P=0.021)。见图1。
图1 两组患者m PFS的比较
2.4 中位总生存时间
TKIs组和DOC组患者mOS分别为16个月(95%CI=13.3~18.7)、10个月(95%CI=8.0~12.0)(HR=0.676,95%CI=0.436~1.048,P=0.068)。见图2。
2.5 毒副反应
两组患者二线治疗后,TKIs组最常见的毒副反应为可预见性的皮疹(86.5%),且大多反应轻微,Ⅲ~Ⅳ级皮疹仅为9.6%;DOC组主要毒副反应为疲劳(83.3%)和恶心(48.0%),且发生Ⅲ~Ⅳ级血液学毒性反应,白细胞减少、中性粒细胞减少及其引起的发热均较TKIs组常见。DOC组比TKIs组,三者分别为47.9%vs 0;62.5%vs 2.1%;25.0%vs 0(P均<0.001)。见表2。
图2 两组患者mOS的比较
表2 多西他赛或EGFR-TKIs二线治疗晚期NSCLC的毒副反应比较[n(%)]
化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段之一,标准一线治疗的缓解率约为30%,通常只有4~5个月的缓解期[8]。二线、三线治疗可以提高晚期肺癌患者的生存率。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)临床实践指南推荐多西他赛单药、培美曲塞单药以及厄洛替尼为晚期NSCLC标准二线治疗方案。到目前为止,国际上已有6个大型前瞻性随机试验[8~13],对在EGFR非选择性NSCLC患者二线治疗中采用EGFR-TKIs或其他化疗方案的疗效进行了对比,这些研究入组的患者多以白种人为主,结果显示多西他赛单药与EGFRTKIs治疗具有相等的疗效,而对于那些无法确知EGFR突变状态但符合EGFR敏感突变临床特征的亚裔患者,多西他赛与EGFR-TKIs治疗是否取得相等疗效则存在争议。本研究旨在为这类患者选择最佳二线治疗提供依据。
本研究结果显示,无论是EGFR-TKIs还是以细胞毒性药物化疗,晚期NSCLC患者经二线治疗后mPFS、m0S均高于国外研究[8,11]的报道,特别是TKIs组患者的疗效显著优于DOC组。分析其原因可能与入组患者的基线资料差异有关,例如本研究入组患者全为亚裔人员,而在INTEREST[9]试验中,无论是TKIs组还是化疗方案组中白种人所占的比例均超过75%;在TITAN试验[12]中白种人甚至高达85%。而前期IPASS的研究[14]表明,亚裔人员从EGFR-TKIs治疗中获益更多。这一点在INTEREST试验[9]亚组分析中也得到证实,该试验显示吉非替尼组中亚裔人员与非亚裔人员的中位总生存期分别为10.4个月和6.9个月,而多西他赛组中亚裔和非亚裔分别为12.2个月和6.9个月,两组患者中亚裔人员的生存期均长于非亚裔人员。
本研究结果表明TKIs组患者的mPFS、mOS均长于DOC组,但两组mOS的差异无统计学意义(P=0.068)。分析其主要原因为:①本研究入组的患者中存在一定数量的潜在EGFR敏感突变的患者。本研究共入组100例患者,其中78%为腺癌,68%为不吸烟或吸烟少于400/年·支,13%为EGFR突变型,76%为EGFR基因状态未明者。根据既往的研究表明,EGFR突变多发生在具有如腺癌、不吸烟或少量吸烟、女性和亚裔等特征的人群中。且既往研究[15]显示广西壮族NSCLC患者EGFR突变阳性率为44.8%,显著高于国内8个省市的总体水平(30%)(P<0.05),故考虑入组中76%为EGFR基因状态未明患者中存在一定数量EGFR敏感突变者。而前期IPASS[14]、TOPICAL[16]的研究均显示腺癌、亚裔人员、EGFR突变患者是靶向治疗的优势人群,这可能导致本研究EGFR-TKIs的疗效显著,TKIs组患者mPFS、mOS较DOC组有所延长。⑵本研究允许交叉治疗,即DOC组相当一部分患者经二线治疗进展后选择靶向治疗,而TKIs组患者进展后选择细胞毒性药物化疗(包括多西他赛、培美曲塞等)或者更换新一代靶向药物继续治疗,这可能是导致两组患者mOS的差异无统计学意义的原因。
安全性方面,对两组患者二线治疗后的毒副反应进行对比,结果显示,TKIs组最普遍的毒副反应为皮疹(86.5%),其中Ⅲ~Ⅳ级皮疹仅为9.6%;相比TKIs组,DOC组发生Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少、中性粒细胞减少及其引起的发热更为常见(TKIs组比多西他赛组分别为0 vs 47.9%;2.1%vs 62.5%;0 vs 25.0%,P均<0.001)。
综上所述,临床上对具有EGFR敏感突变潜在临床特征的晚期NSCLC患者二线治疗时,EGFR-TKIs治疗相比多西他赛治疗显著延长患者mPFS,毒副反应较少,具有更高的安全性,EGFR-TKIs不失为此类患者较佳的治疗方案。
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[2014-12-15收稿][2015-01-15修回][编辑阮萃才]
Docetaxel versus EGFR-TK Is as second-line treatm ent in patientsw ith advanced non-sm all cell lung cancer
ZHANG Qin1,2,ZHOU Shaozhang1,HUANG Mingyue1,2,DAIHui3,GE Lianying1(1Department of Chemotherapy,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University;2Graduate School of Guangxi Medical University,Nanning 530021,P.R.China;3Yan′an Hospital of Kunming,Kunming 650000,P.R.China)
ZHOU Shaozhang.E-mail:179913337@qq.com
ObjectiveTo compare the efficacy and safety of docetaxel versus epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EFGR-TKIs)in the second-line treatment of patientswith advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).M ethodsClinical datawere retrospectively analyzed for 100 patientswith advanced NSCLCwho
second-line therapy at Affiliated Tumor Hospital ofGuangxiMedical University from January 2009 to June 2013.Among the patients,52 were treated with EGFR-TKIs and 48 with docetaxel. Median progression-free survival(PFS)and median overall survival(OS)were estimated by the Kaplan-Meiermethod and compared using the log-rank test.ResultsMedian PFSwas 6 months in the EGFR-TKIgroup and 3 months in the docetaxel group(P=0.021). Median OSwas 16 months in the EGFR-TKI group and 10 months in the docetaxel group(P=0.068).The ORR was 23.1%in the EGFR-TKI group and 6.3%in the docetaxel group(P=0.038).Patients in the docetaxel group showed significantly higher rates of grade 3 to 4 leukopenia,neutropenia and febrile neutropenia(all P<0.001).ConclusionEGFR-TKIs show significantly bettermedian PFS and a favorable safety profile compared with docetaxel in the second-line treatment of patientswith advanced NSCLC at high risk of EGFR mutations.
Lung neoplasm;Chemotherapy;Docetaxel;Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors;Second-line therapy;Efficacy
734.2
A
1674-5671(2015)02-06
10.3969/j.issn.1674-5671.2015.02.06
国家自然科学基金资助项目(81260357;81060188)
周韶璋。E-mail:179913337@qq.com