对原料药中杂质的研究

陶俊菊

摘 要：在新药研究过程中，对杂质的研究愈发引起国内外的高度重视。ICH及国家食品药品监督管理局均颁布了相应的指导原则，国内外的药典也从专业角度对杂质进行界定。故杂质研究在药物药品研究中所占的比例日益增大。文章在概述了原料药中杂质的基础上，重点阐述了杂质的分类及其合理的限度、分析方法与建立标准，旨在阐述其在原料药质量控制中的重要性。

关键词：原料药；杂质；分类；限度

药物杂质关乎药物在临床使用的安全性以及药品特性的稳定性。为确保其安全，必须对药物中所存在的杂质进行充分的分析和研究，并加以控制。

1 杂质概述

原料药（化学药物）中所含的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与新原料药存在差异的某种成分。简言之，它是存在于某一新原料药中任何影响药品纯度的物质。药品在其生产和储存过程中都会产生杂质，主要有工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，一定要对这些杂质进行量的控制和质的研究。同时，理应具体问题具体分析，结合实际分析厘定出能如实反映新药品中所含杂质的检查控制条目，以保证药品的安全有效。一般来讲，普通的原料药检查项目通常应从其安全性、有效性和纯度三个方面来考虑。对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。

2 杂质的分类

2.1 无机杂质

无机杂质主要来源于原料药制备的过程中，具有已知性和确定性。具体包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质。

2.2 有机杂质

有机杂质，也叫做有关物质。它主要涉及生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。这是药品质量研究中至关重要的一项，其中它的含量是直接体现药品纯净度的衡量指标。基于药品本身安全性及后期药品生产实际情况的考虑，必须对药品的纯度进行高规格的要求，在药品研制过程中允许可控范围内的无害的或低毒的共存物，但有毒杂质必须有个严格的控制。而且，与那些有实验资料记载的数据显示为有毒杂质相似结构的未定名杂质，也一并视为毒性杂质。

2.3 有机溶剂残留、干燥失重及水分

这三项构成了原料药所含杂质的常规检查的必查项目。鉴于某些有机溶剂会有导致癌变，威胁人体健康及对环境造成不可逆的危害，对其检查就显得尤为重要，采用恰当的方式方法对药品中残留的有机溶剂的量加以量的控制，是很有必要的。一般在杂质研究过程中，干燥失重和水分的测定是相辅相成的，这样才能更好的判定原料药中所含杂质的量。

2.4 晶型

我国临床使用的许多药物自身具有多晶型特质，物质的晶型不同会直接影响其物理特性，这对于药物的使用率和其稳健性有较大影响。由此看来，对结晶性药物的晶型进行考察研究不容忽视，第一步要做的是断定其是否有多晶型存在，尤其对难溶性药物，其晶型若存在影响药品的有效性、安全性及稳定性的可能性时，則必须对其进行晶型分析和研究。而对于具有多晶型现象的药物，首先要做的是确定是否为有效晶型，对于无效的晶型进行有效合理的控制。

2.5 异构体

异构体主要有两种类型，一是顺反异构体，一是光学异构体。这两种不同类型的异构体因自身差异，在药性及生物有效性上会存在不同，在药理活性上也会有差异。因此，必须对不同异构体进行相应的检查。具体而言，对于具有顺反异构表征的原料药应检查其异构体，对于单一光学活性的原料药应检查其光学异构体（如对映体杂质检查）。

2.6 微生物限度

对于那些无菌粉末直接分装而成的原料药，主要用于注射。对于其所含微生物的限度，需要有个严格的控制和检测，主要涉及检查其异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等项目。

3 杂质控制的限度

杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，其控制的总体原则是在分析杂质谱的基础上，建立有效控制方法并制定合理限度。主要从三方面来分析：首先，杂质谱的分析主要是基于药物的合成技艺及必要的降解途径；其次，分析方法的建立要重点关注方法的专属性和定量的准确性；最后，杂质限度的确定主要是基于药品安全性和生产可行性。

3.1 杂质限度

基于药品的安全性和生产可行性来考虑，必须对杂质的有个度的限制。生产药品的相关企业对于其所选定杂质需要提供包括安全性研究在内的详细分析报告。对于那些通过安全性测试和研究应用于临床的新的原料药，它内在所含的杂质的水平是符合规定。如果研发出来的药品中所含的杂质水平高于杂质的界定含量，那么，也可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。与此同时，需要建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，这需要和生产工艺所能够到达的水准相一致。在没发现原料药安全问题，对于杂质的判定标准可根据已经生产流通的原料药测定时所根据的数据来制定。但是还需要注意的是，要为原料药生产上的不确定因素和药物的稳定性留下较大的可调节幅度。如果分析数据得出之后，还不能够界定杂质的含存量，不能够得出一个公正的认可准绳，这需要进一步的深入细化研究，从而获得更为可靠精准的数据。

3.2 杂质限度的说明

在新药制备过程中，有些杂质的含量是要严格控制的，这涉及到那些具有特殊功效或产生毒性或为预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当，必须强烈要求鉴定之。此外，有些还没有检测和鉴定的杂质，对于这类杂质的检测，应给予必要的说明。

3.3 杂质限度分析方法

对于原药中杂质的分析方法，可通过技术手段检测其有机杂质的含量来研究。现在医药界较多采用HPLC法（高效液香色谱法），对于杂质的检测具有相当高的精准性。还有一种可以使用的技术，如薄层色谱法，它的检测精准度就有所降低。在药品制备过程中，对于杂质含存量的限制额度的界定，要理论联系实际，一方面要有必要的实验原理和药物的特质，一方面还要结合大量的临床实验经历。例如，在某些药物的临床使用过程中，通过界定分析它里面所含的杂质与病人所产生的不适反应有关系，那么对于该杂质的界定至关重要，毕竟已经涉及到生命健康及安全。在这种情况下，应制订更低的界定限度；反之，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些；倘若原料药中的杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度。总之，对杂质限度的改变应做到具体问题具体分析，具体情况具体对待，不可一概而论。

4 结束语

对于当下的药品药物研究来说，其中的杂质研究不容忽视，它对于药品的药性有重要的影响。随着医药及医学事业的不断发展、对医药研制流程及规律的认知、对新的制药理念和技术的不断学习，必然对于药品中所含杂质的研究有更新的认识和突破。在新药研制、开发的过程中，综合多角度、多层面的实际情况，通过对其中的杂质进行仔细的考量，并严格按照各类标准和要求对其进行合情合理的控制。

参考文献

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