化学原料药的制备工艺分析

俞文彬

摘 要：我国在西药引进的过程中，随之而来的是化学原料的制药技术的崛起和发展。但我国目前的制药技术及设备与发达国家相比还存在一定的差距，制药手段也存在诸多问题。文章就我国化学原料药的制备工艺作简要分析，为后来研究者提供一个了解的平台。

关键词：指导原则；化学原料药；制备工艺

随着中西医学交流的进行，引进西药到我国医治系统是不可忽视的现实，与此同时，我国也在积极研制新的药品和试剂。在新药品研制和开发的过程中，需要使用大量的化学原料药，这为医学界后续研究新药品提供了有益参考。值得一提的是，尽管现在我国医药工业有了发展，制造药品的企业也逐渐增多，但是在制药的硬件设备（如制药场地、制药机器及工具）和软件措施（即制药技术和方法）与西方国家还存在不小的差距，这就导致在制药过程中不可避免的出现这样那样的问题与缺陷。鉴于此，我国食品药品监督管理局在2005年制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以此来指导研究原料药，从而推动我国医药行业有个正确健康的发展方向，力争在发展水平和技术上与国际制药水平相同步。

1 概述

制药工艺是一项公认的技术要求高、操作过程复杂的工作，操作过程中稍加疏忽，就有可能出现各种不安全因素，直接威胁制药工作人员的生命健康及人身安全。《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》（2005年）是在根据制备药物的实际特性考虑的基础上，制定的对化学原料药的制备工艺的技术指导性手册。它虽然没有对原料药制造过程中出现的所有问题进行细致入微的阐述，但是它罗列了原料药制造的一般性原则，这足以为研发人员提供参考性依据和指导性作用，从而有效的提高药品的研发效率，保证制药企业及工厂有序健康的发展。

2 原料药制备研究的一般过程

化学原料药制备研究的过程依次包括以下六个程序：确定目标化合物、设计合成路线、制备目标化合物、结构确证、工艺优化、中试放大研究和工业化生产。这向我们展示了原料药的完整的一个制造流程。但是具体到实际操作中，并非完完全全按照上述六个程序进行，研发人员在制备过程中，通过对药品性质的反复研究足以熟练掌握某类药品的制备流程。比如说，研发科技人员在研制某种原料药之初，必然需要对药品研发后期的批量化工业生产进行先期的评价和估量，确保后期可推广实施，要对其有一定的前瞻性和预见性，这样才能够保障新药品研制和生产的一致性与合理性。除此之外，在药品研究与生产过程中，制备化学原料药属于最基础的工作，这就需要考虑到药品后期的研制过程中对其质量及去安全系数所提出的更高的要求。目前我国化学药品种类法多，琳琅满目，为了药品能够有较高的安全质量，在研制过程中必须对每种原料药的性能与特点进行综合分析过后，方可加以开发利用。

3 化学原料药制备研究的基本内容

3.1 工艺的选择

适当的制备技艺，加以合理的操作，是贯穿于整个药品生产过程中得以保证所研发的药品是否安全的重要因素。目前，在制备化学原料药时，工艺的选择主要是针对化学反应的选择以及分离纯化方法的选择。首先，不可小觑的是我国的有机合成化学近年得到了较为喜人的发展，在药品制备过程中也多有采用。研制工作人员可以通过适当的化学反应真实反馈某些结构分子，从而研制开发出新的原料药。这样一来，药品制备过程中的侧重点并非在药品的反应过程，而在于适当化学反应的选择。从这里可以看出研发者选择工艺方法的落脚点在于确保结构分子进行可控的良好反应，只有这样，才有利于化学原料药的制备。而在此过程中，当前最有效的方法当属分离纯化。但在药品制备的实际操作过程中，必然要考虑原料药的制备原材料、制被设施、生产成本、外部环境等多个方面，这就无形中给制备工艺的选择增大了技术难度。即便我们有能力和时间对上述所提到的全部因素能够进行全面的关照和考虑，也不能够确保药物的制备过程顺利开展。但是，应该明确的一点是，必须使原料药的制备符合相关要求，从而保证这一过程的稳定与安全，避免不必要的损失和浪费。

3.2 起始原料和试剂的要求

化学原料药的制备源于商业化原料（纯度不高）和试剂开始的。一般情况下，制备工艺中的原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称，其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考，申报注册时中应提供相关的参考文献。缺少之前相关研究的文本文献资料，则要将之视为全新化合物，理应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行详尽的研究，在过程中也需要相应的控制方法，在结束时也应设置相应的检验标准，还需要一并提交申报材料和相关联的研究资料。这样才能够确保化学原料药制备过程的严谨性。

3.3 制备工艺的过程控制和中间体要求

制备工艺过程是个环环相扣的整体，对每一个补步骤进行检查，对每一个中间体都进行或简或繁的描述，是制备工艺研究的初级阶段不可或缺的工作。在实际研究过程中，增加了相关经验，工艺中的关键反应和关键中间体逐渐浮出水面。在申报注册阶段，过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。值得注意的是，仅依靠生产的终点检验往往难以控制化学原料药的质量和纯度，同时还要对生产的过程进行适当控制。从保证药品质量、降低杂质成分的角度出发，通过对起始原料、反应物和试剂的质量和纯度等方面进行检测和分析可以实现对制备工艺的控制。同时也可以建立中间体的控制方法，对生产工艺过程进行验证，并严格执行经过验证的生产技艺，对原料药进行充分的终点放行控制，这些都有利于原料药的研制。

3.4 工艺数据的积累

工艺数据的积累至少有两方面的意义：一方面，有助于判断制备工艺的可行性、稳定性与产品质量的重现性之间的联系；另一方面，有助于过程控制方法和终点检验标准的的建立。尤其是在确定质量标准的杂质限度时，工艺分析数据是主要的参考依据之一，其他要考虑的因素还包括临床和临床前安全性研究批次的研究数据、稳定性研究的数据以及检查方法的影响和限制等等。指导原则的附件中给出了工艺数据的参考表格，表格内容包括生产地点、时间、包装、批量、工业参数、质检结果、收率等等，除表格所罗列的内容外，还应说明该批次样品的用途。

4 结束语

工艺的设计、选择和实施过程是赋予产品质量属性的过程。好的质量或差的质量都是在设计的基础上生产得来的。而检验是反映产品质量的重要衡量过程，但无论检验项目的设置还是检验方法本身，都只能在一定程度上、选择性地反映产品在某些反面的质量属性。评价生产出来的产品是好是坏，这个标准则要依据药品的具体用处来判定。对于药品质量的评定，可以从其是否安全、是否有效、是否有质量保证这三个点来做。因此，在制备工艺的选择上，若认为生产出纯度符合要求的原料药就可以了，那就大错特错了。研究和制备原料药的工作者理应将工艺设计、实施和改进的过程放在药品安全、有效和质量可控的大背景中進行综合分析和思考。

此外，一个合格的制备工艺应当能够稳定、连续地生产出符合质量安全要求的产品。为此，验证工作成为工艺研究必不可少的内容。药品生产的相关企业应当充分重视工艺验证对药品质量稳定性的重要影响，并严格执行经过验证的生产工艺，以尽可能降低药品的生产和质控的风险。

参考文献

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[2]霍秀敏.化学药物分析方法验证的内容和评价[J].中国新药杂志，2009（10）.

[3]单正香.化学原料药的制备工艺研究[J].科学与财富，2014（3）.