小柴胡软胶囊制备工艺及质量标准的研究

钟彩金　刘俊红　邱建波　张秀娟　邱燕祥

摘 要：本文对小柴胡软胶囊制备工艺进行了研究，提出了降低生产成本，提高生产效率的方法，为患者提供多一种剂型选择；通过建立和完善小柴胡软胶囊质量标准，能有效控制产品质量。

关键词：小柴胡软胶囊；制备工艺；质量控制方法

中图分类号：G917 文献标识码：A 文章编号：1005-1422（2015）05-0105-03

《中国药典》2010年版原小柴胡片的质量标准【1】增加了君药柴胡、臣药姜半夏和佐药党参的鉴别项，使质量更可控和合理；因原工艺提取物料有一定的挥发性和热不稳定性成分入药，在实践过程中发现所得干浸膏由于含有较多的糖类等物质，易吸湿，受热易软化，而且片剂制备工艺复杂，改成软胶囊后，较原剂型更能与其工艺相适应，生产成本降低，生产效率提高；软胶囊剂较片剂的外观美观，质量稳定，易于服用，崩解、释放迅速，生物利用度高，患者更易接受。适合工业化大生产的新剂型小柴胡软胶囊剂，为患者提供了更多的剂型选择。

一、制备工艺的研究

1.工艺内容物处方

处方：柴胡 355.7g 姜半夏 177.5g 黄芩 133.5g 党参 133.5g 甘草 133.5g 生姜 133.5g 大枣

处方来源是根据《中国药典》2010年版原小柴胡片的处方进行调整而得，根据目前软胶囊剂的生产技术水平，软胶囊剂的内容物含固体量一般不宜超过50%，而在45%左右在大生产上较易于控制，每粒装量一般在0.65g以下，经研究拟将相当于4片片剂的药材量制成5粒软胶囊，每粒含药材量为1.2g，规格为每粒装0.62g，每次服用量为5～7粒，原片剂处方药材总量为1502g，可制成1251粒软胶囊（1502/1.2=1251），则制成1000粒软胶囊的处方中各药应为原片剂处方的1000/1251倍，即为上述小柴胡软胶囊的处方。

2.制法

以上七味，党参66.7g及甘草粉碎成细粉，取142.2g采用湿热灭菌法灭菌，备用，其余细粉与剩余党参及柴胡、黄芩、大枣加水煎煮二次，第一次加7倍水，第二次加6倍水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至适量；姜半夏、生姜照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法（附录 I O），用70%的乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液1333.3ml，回收乙醇，与浓缩液合并，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40（60℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，研细，加辅料适量，混匀，压制成1000粒胶丸，即得。

3.丸芯配制工艺考查

实验结果显示，当小柴胡软胶囊药粉为45.0g，助悬剂蜂蜡的用量为4.5g （即4.5%），乳化剂大豆卵磷脂的用量为3.0g（即3.0%），加色拉油至100g时，可满足本产品的工艺及胶丸内容物物理稳定性方面的要求。

4.制丸工艺

（1）配制胶液。

【处方】明 胶 100g 甘 油 50g 尼泊金乙酯 0.5g 三氧化二铁 1.25g 纯化水 100g

【制法】先将尼泊金乙酯溶于二倍量的乙醇中；三氧化二铁加6倍量纯化水，研磨均匀，备用。取明胶、甘油及剩余水置不锈钢夹层锅内密封，在真空下搅拌，等混匀后，加热至75℃使锅内明胶熔化。缓缓放去锅内真空，在连续搅拌下加入三氧化二铁浆液、尼泊金乙酯醇液，待搅拌均匀后减压浓缩至水分约30%，取出，滤过，保温备用。

（2）压丸，采用旋转模压法进行压丸。

（3）定型干燥、洗丸、拣丸、包装。新制的软胶囊在温度20～24℃，相对湿度30%以下的条件下在定型转笼中定型干燥4小时以上， 用乙醇洗去胶丸外层蜡质，挥去乙醇，再送入干燥房内，同条件下干燥约16小时，直至胶丸干爽，硬度适中，取出，挑去不合格丸，用铝塑泡罩包装，外加铝袋包装，即得。

按以上工艺进行三批试生产研究，结果所得产品的各检查项目均符合要求。

5.小结

综上所述，小柴胡软胶囊生产工艺确定为：以上七味，党参66.7g及甘草粉碎成细粉，取142.2g，用热压法灭菌，备用，其余细粉与剩余党参及柴胡、黄芩、大枣加水煎煮二次，第一次加7倍水，第二次加6倍水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至适量；姜半夏、生姜照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，用70%的乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液1333.3ml，回收乙醇，与浓缩液合并，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40（60℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，70℃下干燥，粉碎过100目筛，所得细粉加处方量4.5%的蜂蜡和3.0%的大豆卵磷脂，并加适量色拉油调整每粒重量为0.62g，研磨配制成具有适宜流动性、匀质的囊芯液，压丸，每丸装0.62g，干燥，包装，即得。

二、三批样品中试工艺研究

为进一步验证该产品的生产工艺，投料进行三批次中试生产研究，每批按10倍处方量进行投料。

小柴胡软胶囊制备工艺及质量标准的研究

1.设备与药品

设备：TQ-6直筒式提取罐，DJE-2000三效浓缩蒸发器，CT-C-II热风循环烘箱，30 B万能高效粉碎机组，FS0.6×1.5方形振荡筛、RJNJ-2水浴式化胶罐，RJWJ-II软胶囊机，RJWG软胶囊转笼干燥机，DPP-250II自动泡罩包装机等。

药品：柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣，蜂蜡、大豆卵磷脂、色拉油、明胶、甘油、三氧化二铁、尼泊金乙酯，乙醇等。

2.方法与结果

（1）中试方法。处方中各药按10倍处方量配齐，按上述拟定的制备方法制得胶丸。

（2）中试结果。按上述拟定的制备工艺条件，生产三批中试样品，测定各工艺过程中收率，结果如表1。

3.结果分析

由以上三批样品中试结果可知，小柴胡软胶囊生产各工艺过程：提取粉碎、囊芯液配制、制丸等收率数据较为稳定、物料平衡，表明该工艺是符合生产要求的。

三、质量标准研究

1. 方法与结果

（1）黄芩、甘草的薄层鉴别：因工艺无质的变化，故参照2010版《中国药典》中原小柴胡片项下黄芩、甘草的薄层鉴别方法[1]。

（2）如法进行试验，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置，显相同颜色的斑点。取缺黄芩或甘草的阴性样品进行对照试验，结果阴性对照在与黄芩或甘草对照药材色谱的相应的位置上无干扰。

（3）柴胡的薄层鉴别。取本品内容物2g加甲醇40ml，超声20分钟（59kHz，45W），滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。取缺柴胡的阴性样品，同法制得阴性对照溶液。另取柴胡对照药材1g，同法制得对照药材溶液。分别吸取上述三种试液5μl，点于同一硅胶G板上，以乙酸乙酯-乙醇-水（8∶2∶1）展开，取出，晾干，喷以2%对二甲氨基苯甲醛的40%硫酸溶液，60℃加热至斑点清晰，日光及紫外灯（365nm）检视，可见供试品溶液在与对照药材溶液斑点相同位置呈相同颜色斑点，而缺柴胡的阴性样品色谱在相应位置上无干扰。

（4）党参的薄层鉴别（新增）[2]：取本品内容物5g，加正丁醇20mL，超声处理20min（59kHz，45W），滤过，滤液浓缩至0.5mL，作为供试品溶液。另取党参对照药材1g，同法制得对照药材溶液。按处方配比，取除党参外的其他药材按工艺制成内容物，再按供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。照薄层色谱法（《中华人民共和国药典》2010年版一部附录VI B）实验，吸取上述三种溶液5～10uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-乙醇-水（15∶3∶2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，而阴性对照无此斑点。

（5）姜半夏薄层色谱鉴别（新增）[3]：取本品内容物10g加甲醇50mL，加热回流30min，滤过，滤液浓缩至约0.5mL，作为供试品溶液。 另取姜半夏对照药材3g，同法制得对照药材溶液。按处方配比，取除姜半夏外的其他药材按工艺制成内容物，再按供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液。照薄层色谱法（《中华人民共和国药典》2010年版一部附录VI B）实验，吸取上述四种溶液各10uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯-冰醋酸（10∶7∶0.1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，而阴性对照无此斑点。

2. 含量测定

本品由小柴胡片剂改剂型而得。原2010版《中国药典》小柴胡片剂标准项下已有黄芩苷含量测定的指标。故本品参照2010版《中国药典》第509页黄芩苷含量测定方法[1]，该法操作简单、重现性好、专属性高，可作为含量测定的方法。其方法学研究如下。

（1）检测波长的确定：参照文献[1]选用315nm为检测波长。

（2）流动相的确定：参照文献[1]，选用甲醇-水-磷酸（47∶53∶0.2）为流动相，经过试验，选用甲醇-水-磷酸（47∶53∶0.2）时，样品峰形对称，理论板数按黄芩苷峰计算不低于3000。黄芩阴性样品溶液在相同色谱条件下未见有干扰色谱峰。

（3）供试品溶液制备：取装量差异项下的内容物，精密称定约0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30min，放冷，再称重，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液5ml，用70%乙醇稀释，定容至10ml，即得。

（4）对照品溶液制备：取黄芩苷对照品适量，精密称定，加70%乙醇制成每1ml含黄芩苷60μg的溶液，即得。

（5）线性关系考察。精密吸取浓度为0.061μg/μl的黄芩苷对照品溶液2.5μl 、5.0μl、 7.5μl、10.0μl、15μl、20.0μl，分别注入液相色谱仪，按上述色谱条件测定，记录对照品峰面积， 以注入的对照品溶液所含黄芩苷的含量为横坐标（X）， 对照品峰面积的积分值为纵坐标（Y）， 绘制标准曲线，求得回归方程为： Y=6997+6.433e+005X， R=0.9998。结果表明， 注入的对照品溶液黄芩苷在0.1525μg～1.22μg间呈良好线性关系。

（6）精密度考察。取同一供试品，按[含量测定]项下方法重复测定5次，试验结果平均峰面积为336657，峰面积的RSD为0.52% 。由此可知仪器的精密度符合要求。

（7）稳定性考察：取同一批样品，按样品制备方法制备供试品溶液，精密吸取10μl，间隔2小时测定其含量，测定供试品溶液峰面积RSD为0.77% （ n=5）， 结果表明供试品溶液在10h内稳定。

（8）回收率考察：采用加样回收法，分别精密称取已知含量（9.934mg/g）的样品适量，分别加入0.061ug/ul的黄芩苷对照品溶液1ml使其含量为100%，按样品测定方法制备供试液，依法测定，结果平均回收率=99.83%（n=6），RSD=1.29% 。由上述结果说明方法回收率较好。

（9）样品测定：分别取三批小柴胡软胶囊，按样品制备方法制备样品。分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，以外标法进行测定。结果140801批， 140802批140803批中黄芩苷的平均含量（ mg/粒 ）分别为6.363， 5.702， 6.056。

四、结论与讨论

鉴别方法项下样品和供试品色谱行为良好，特征斑点明显，专属性强，可作为小柴胡软胶囊的鉴别标准。

含量测定方法学考察项目指标均达到要求，证明该含量测定方法可行。参考原标准中小柴胡片的黄芩苷限量，即本品每片（每片相当于总药材1.5g）含黄芩以黄芩苷计，不得少于含量2.0mg，同时考虑到药材的来源并参考三批样品的含量测定的结果，暂定小柴胡软胶囊中黄芩苷的限量标准，即本品每粒（相当于总药材1.2g）含黄芩以黄芩苷计，不低于2.0mg/粒，我们将在生产中继续积累相关数据，制定更为合理的含量限度。

参考文献：

[1]中国药典委员会. 中国药典（一部）[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010.

[2]车晓彦.养阴降糖片的薄层色谱鉴别[J] .时珍国医国药，2001（5）.

[3] 蒋俊春.仙术健胃胶囊中半夏的薄层色谱鉴别方法[J].中国中医药现代远程教育，2010（16）.

责任编辑 陈春阳