前列地尔对急性脑梗死患者血清β淀粉样蛋白水平及神经功能的影响

周 永，林 森，赵连东

(徐州医学院附属淮安医院 a.神经内科，b.检验科，江苏 淮安 223002)

前列地尔对急性脑梗死患者血清β淀粉样蛋白水平及神经功能的影响

周 永a，林 森b，赵连东a

(徐州医学院附属淮安医院 a.神经内科，b.检验科，江苏 淮安 223002)

目的 探讨前列地尔治疗对急性脑梗死患者血清β淀粉样蛋白(1-40)、(1-42)[Aβ(1-40)、Aβ(1-42)]水平及神经功能的影响。方法 选择急性脑梗死患者84例，分为前列地尔组及对照组各42例，前列地尔组给予静脉滴注前列地尔10 μg/d，每日1次，共治疗14天；对照组不使用前列地尔，其他治疗相同。两组患者分别于治疗前、治疗后14天和28天测定静脉血Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平并评价神经功能缺损程度。结果 治疗前两组间血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)及Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比值差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗后14天、28天，前列地尔组Aβ(1-40)及Aβ(1-40)/Aβ(1β-42)比值逐步降低(P< 0.001)，Aβ(1-42)于治疗后14天升高(P< 0.05)。对照组Aβ(1-40)和Aβ(1-42)水平无显著改变(P> 0.05)。两组神经功能缺损情况均较治疗前明显改善，与对照组相比，治疗组改善更明显(P< 0.01)。结论 前列地尔可以降低急性脑梗死后血清Aβ(1-40)水平，降低血清Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比值。对急性脑梗死神经功能缺损有更好的改善作用。

脑梗死；前列地尔；Aβ(1-40)；Aβ(1-42)

β淀粉样蛋白(beta-amyloids，Aβ)与Alzheimer病(AD)的发生发展存在密切关系，Aβ的自身毒性可导致血管功能障碍和衰竭，脑缺血导致的氧化应激上调Aβ的表达，而脑缺血又使Aβ的清除减少[1]。目前研究认为脑血管病和AD系同一病因或协同发病，它们都有特征性的Aβ的进行性蓄积，发现Aβ(1-40)和Aβ(1-42)的蓄积在脑梗死后均明显提高[2]，脑缺血后血管内皮的损伤是AD发病及发展的重要原因[3]。我院2012年1月至2013年12月用前列地尔治疗42例急性脑梗死患者，并对其血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平进行了检测，发现前列地尔可影响血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)的表达，改善脑梗死患者预后。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2013年12月在我院住院的84 例发病在48小时以内的急性脑梗死患者，诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT证实，排除脑出血及严重心、肺、肝、肾功能不全者。分为两组各42 例，其中治疗组男25例，女17例，年龄44～76岁[(62.7±10.1)岁]；对照组男23例，女19例，年龄47～77岁[(64.2±9.6)岁]。两组年龄、治疗前Aβ(1-40)、Aβ(1-42)及NIHSS评分等差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者均予针对脑梗死相同的基础治疗(常规使用阿司匹林、复方丹参、葛根素等)。治疗组以前列地尔10 μg加入生理盐水100 ml静脉滴注，每日1次，14天为一疗程。对照组不使用前列地尔。

1.3 血清Aβ(1-40)、Aβ(1-42)检测 分别于治疗前、治疗14天和28天早晨空腹抽取静脉血5 ml，EDTA抗凝，1000 rpm离心10 min，然后将血清和红细胞迅速小心地分离，将血清置-70 ℃保存待测。Aβ(1-40)、Aβ(1-42)检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自美国ADL公司(上海总代理)；具体检测方法按说明书步骤进行。

1.4 神经功能缺损程度评分 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，在治疗前及治疗14天、28天各评定一次。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示，组间及前后比较均采用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗14天、28天，前列地尔组Aβ(1-40)水平及Aβ(1-40)/Aβ(1-42)逐步降低(P< 0.001)，Aβ(1-42)于治疗14天后升高(P< 0.05)。对照组Aβ(1-40)和Aβ(1-42)水平无显著改变(P> 0.05)，而Aβ(1-40)/Aβ(1-42)于治疗14天明显增高，其后下降，但仍高于治疗前水平。两组神经功能缺损情况均较治疗前明显改善，与对照组相比治疗组改善更明显(P< 0.01)，见表1～表3。

表1 两组治疗前后Aβ(1-40)、Aβ(1-42)水平比较 (ng/L)

与治疗前比较：★P< 0.05，★★P< 0.001；与对照组比较：☆P< 0.01，☆☆P< 0.001

表2 两组治疗前后Aβ(1-40)/Aβ(1-42)比较

与治疗前比较：★P< 0.05，☆P< 0.001

表3 两组治疗前后NIHSS评分比较 (分)

与治疗前比较：☆P< 0.05，☆☆P< 0.01；与对照组比较：★P< 0.05，★★P< 0.01

3 讨论

Aβ是β-淀粉样前体蛋白(β-APP)的一种降解产物。在动物模型上进行的最新脑影像研究中，脑缺血使神经细胞中线粒体功能下降，活性氧(ROS)等自由基大量产生，可触发Caspase-3介导的β肽分泌，从而加快淀粉样蛋白前体APP的形成，加速Aβ生成及在血管、神经细胞的沉积。Aβ可激活凋亡调节信号级联上游的蛋白磷酸酶2A(PP2A)，经酶级联放大反应使caspase-3的活性更强，进一步加速APP的水解，造成更多的Aβ生成并沉积于缺血梗死区周围和胆碱能丰富的区域，如海马。这些效应形成正反馈过程，最终导致神经损伤和神经元死亡[4，5]。

临床研究表明，卒中或脑血管事件会加重AD患者的脑损害并导致更迅速的认知功能减退。在一次卒中发作后，老年人的AD风险增高3倍。在并存脑梗死的患者中，AD病理学改变(Aβ斑和NFT)增多。分子水平的研究表明，缺血后脑内APP表达增加，而且缺血可能促使APP裂解为淀粉样蛋白。脑缺血损伤不仅促发了Aβ的生成，而且影响Aβ的细胞外降解、细胞内吞及转运使其清除减少[6]。Heinzel等[7]认为AD与血管性痴呆(VD)存在共同的病因，即脑低灌注导致缺氧，缺氧降低了一氧化氮的生物利用度，提高了氧化应激水平，损害了敏感的血管内皮细胞，其导致的氧化应激水平提高是AD及VD发病最早而且最重要的环节。前列地尔注射液作为前列腺素E1(PGE1)脂微球载体制剂，可以选择性地在病变部位聚集，靶向扩张病变部位血管，增加侧枝循环，使梗死部位附近的缺血区域局部血流量明显增加，上调血清中血管内皮细胞生长因子(VEGF)、NO的浓度，减轻血管壁炎性损伤。同时它还通过激活腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(CAMP)含量升高，抑制血栓素A2(TXA2)的释放，降低血小板聚集、防止血栓形成和扩大，缩小梗死面积[8，9]。

本研究发现，前列地尔可以扩张缺血区及周围的血管，增加侧枝循环，改善脑血流量，从而影响脑组织Aβ(1-40)、Aβ(1-42)的表达，改善脑梗死患者预后，对血管性痴呆的防治有一定的参考价值。

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[5] Kumar-Singh S.Hereditary and sporadic forms of abeta-cerebrovascular amyloidosis and relevant transgenic mouse models[J].Int J Mol Sci，2009，10： 1872-1895.

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Effects of alprostadil on serum levels of β-amyloids and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction

ZHOU Yonga，LIN Senb，ZHAO Lian-donga

(Department of Neurology，The Second Hospital of Huai’an Affiliated to Xuzhou Medical College，Huai’an 223002，Jiangsu，China)

ZHAOLian-dong

Objective To investigate the effects of alprostadil on serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42 and neurological impairment in patients with acute cerebral infarction.Methods Eighty-four patients with acute cerebral infarction were enrolled within 48 h of onset.The enrolled patients were randomly divided into alprostadil and control groups.Alprostadil was infused at a dose of 10 μg，once daily for 14 days while the control group

similar treatment except alprostadil infusion.Blood samples were collected before treatment and 14 and 28 days after treatment to measure changes of serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42.Meanwhile，the degree of neurological impairment was estimated.Results Before the treatment，there was no significant difference in serum levels of Aβ(1-40) and Aβ(1-42) and Aβ (1-40)/Aβ(1-42) between the two groups.However，after 14 days of the treatment，serum levels of Aβ1-40 were gradually decreased(P< 0.001)while serum levels of Aβ1-42 were increased(P< 0.05)in the alprostadil group.In the control group，there were no significant changes in serum levels of Aβ1-40 and Aβ1-42 after the treatment.After 14 and 28 days of the treatment，the ratio was gradually decreased in the alprostadil group.In the control group the ratio was increased on the day 14 after treatment and then decreased but still higher than that before treatment.The neurological impairment of the two groups was improved.Compared to the control group，the improvement in the alprostadil group was more significant(P< 0.01).Conclusion Alprostadil can decrease levels of serum Aβ1-40 and ratio of Aβ1-40/ Aβ1-42 in patients with acute cerebral infarction that may has a better improvement for neurological impairment caused by acute cerebral infarction.

Cerebral infarction；Alprostadil；Aβ 1-40；Aβ 1-42

赵连东

R743.33

A

1672-6170(2015)04-0028-03

2015-01-26；

2015-03-05)