银屑病性关节炎的诊断和药物治疗

温丽英,冯冬梅,陈艳霞

(河北北方学院附属第一医院皮肤科,河北 张家口 075000)

银屑病性关节炎的诊断和药物治疗

温丽英,冯冬梅,陈艳霞

(河北北方学院附属第一医院皮肤科,河北 张家口 075000)

银屑病性关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是与银屑病相关的慢性、进行性、毁损性关节炎，具有银屑病皮损，同时伴发关节及周围软组织疼痛、肿胀、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎，晚期可发展为关节强直，导致残疾，致使患者生活质量下降，病死率增高。

1818年Alibert描述了银屑病皮疹与关节症状伴随出现，但此后一百多年中，人们将PsA与类风湿关节炎(RA)混为一谈。直到1964年，美国风湿病协会(ARA)根据PsA的临床特征及大多数PsA患者血清因子(RF)阴性等特点，将其作为一种独立的疾病从RA中区分出来，归为血清阴性脊柱关节炎[1]。银屑病性关节炎的发病率国外报道约为6.8%[1-3]。

1 PsA的诊断

目前国际上比较推崇的PsA诊断标准是2006年发表的PsA CASPAR分类标准，即如果患者有炎性骨骼肌肉症状且CASPAR评分≥3分即可诊断为PsA[4]。2009年银屑病与PsA研究和评价工作组(GRAPPA)在回顾和评价了大量相关文献的基础上，初步拟定了19项建议，这些建议涉及了PsA的各种临床症状，包括外周关节炎、中轴疾病、肌腱端炎、皮肤和指甲病变及指、趾炎。该标准的敏感性为91.2%，特异性达98.7%，并经过国际社会的验证与认可，是当今国际主要使用的标准。

1.1 CASPAR诊断标准

炎性关节炎(包括关节、脊柱或附着点)，CASPAR得分≥3分即符合CASPAR分类标准。

1.1.1 现发银屑病，既往银屑病史或家族史 ①现发银屑病：就诊时由风湿病医师或皮肤科医师诊断具有银屑病性皮肤或头皮病变；②既往银屑病史：由患者本人、医师(包括家庭医师、皮肤病医师或风湿病医师等其他可信任医疗中心的医师)证实患者曾经患有银屑病；③家族史：其一级或二级亲属中曾患银屑病。

1.1.2 典型的银屑病指甲改变 包括指甲剥离，顶针样凹陷，过度角化等表现。

1.1.3 RF(-) 可用除凝胶法外的其他方法检测，最好采用酶联免疫吸附试验或比浊法。

1.1.4 现发现指趾炎 (表现为全指和或趾肿胀)或既往指趾炎病史。

1.1.5 影像学 关节周围新骨形成，手足X线可见周围异常骨化(非骨赘形成)(注：现发银屑病得分2分，其他表现1分)[5]。

CASPAR研究组在提出CASPAR同时，用纳入的病例对其敏感性和特异性进行了验证，结果显示CASPAR标准的敏感性和特异性分别为91.2%和98.7%。随后多个临床研究中心也对CASPAR标准性进行了验证，加拿大一项研究表明CASPAR在早期PsA(平均病程1年)中的敏感性达到99.1%；中国香港的一项研究表明CASPAR的敏感性和特异性分别为98.2%和99.5%，表明该标准适用于中国人群[6]；另有研究表明CASPAR在早早期PsA(平均病程16周)的敏感性也达到77.4%[7]，对早早期PsA的分类和诊断提供了可能。正因如此，银屑病和银屑病性关节炎研究评估协助组(GRAPPA)认为CASPAR对各期PsA分类和诊断均有较好的敏感性和特异性，建议在临床诊断和临床研究时使用。

1.2 PsA分型

由于PsA临床表现广泛且个体差异明显[8]，因此2009年GRAPPA协作组的70余名风湿病学家和皮肤病学家系统回顾了大量PsA的文献，建议按照CASPAR将PsA分为5种主要临床表现类型即周围关节炎型、皮肤损害型、脊柱炎型、附着点炎性型、指趾炎型，同时根据疾病严重程度将各个临床亚型的表现分为轻、中、重3级(表1)。

表1 银屑病性关节炎临床分型和疾病严重程度的分级

注：BSA:体表面积；DLQI：皮肤病生活质量指数；PSAI：银屑病面积与严重程度指数；BASDAI:Bath强制性脊柱炎病情活动指数。

2 PsA的治疗

为更好指导PsA的治疗，GRAPPA协作组发布了PsA最小疾病活动度(minimal disease activity,MDA)评估标准，用以评估患者疾病活动度及治疗效果[9]。PsA MDA评估标准：需满足以下7条中5条，①触痛关节≤1个；②肿胀关节≤1个；③PASI≤1或BSA≤1；④患者疼痛视觉模拟评分(VAS)≤15；⑤患者一般情况VAS评分≤20；⑥健康评估问卷(HAQ)≤0.5；⑦触痛附着点≤1个。PsA治疗目的在于缓解疼痛和延缓关节破坏，应兼顾治疗关节炎和银屑病皮损，制定的治疗方案因人而异。

2.1 一般治疗

适度休息，避免过度劳累和关节损伤，注意关节功能锻炼，忌烟、酒和刺激性食物。

2.2 药物治疗

参照类风湿关节炎用药

2.2.1 非甾体抗炎药(NSAIDs) 适用于轻、中度活动性关节炎，具有抗炎、止痛、退热和消肿作用，但对皮损和关节破坏无效，治疗剂量应个体化。只有在一种NSAIDs足量使用1～2周无效后才可更改为另一种；避免2种或两种以上NSAIDs同时服用，因疗效不会叠加，而不良反应增多。老年人宜选用半衰期短的NSAIDs药物，对有溃疡病史的患者，宜服用选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂以减少胃肠道不良反应。NSAIDs不良反应主要为胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等。肾脏不良反应：肾灌注量减少、水纳潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死、肾功能不全。NSAIDs还可以引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功能损伤。少数患者发生过敏反应(皮疹，哮喘)以及耳鸣、听力下降、无菌性脑膜炎等。

2.2.2 改善病情的抗风湿药(DMARDs) 可防止病情恶化及延缓关节组织破坏，如单用1种DMARDs无效时也可联合用药，以甲氨蝶呤(MTX)作为联合治疗的基础药物。

2.2.2.1 MTX 对皮损和关节炎均有效，可作为首选药，可口服、肌肉注射，静脉点滴。开始7.5～25 mg，每周一次，宜从小剂量开始；病情控制后逐渐减量，维持量5～10 mg，每周一次。常见不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹、肝功能受损，少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质病变，也可引起流产、畸胎。服药期间应定期复查血常规和肝功能。

2.2.2.2 柳氮磺吡啶(SSZ) 对外周关节炎有效，从小剂量开始逐渐加量有助于减少不良反应，250～500 mg·d-1开始，之后每周增加500 mg，直至2.0 g，如疗效不明显可增至3.0 g·d-1。主要不良反应有恶心、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

2.2.2.3 硫唑嘌呤(AZA) 对皮损也有效，常用剂量为1～2 mg·kg-1。一般100 mg·d-1，维持量50 mg·d-1。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括白细胞减少、血小板减少、贫血)，胃肠道反应有恶心、呕吐，可致肝损伤、胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

2.2.2.4 环孢素A(CsA) 美国食品和药品管理局(FDA)已经通过将其用于重症银屑病治疗，对皮肤和关节型银屑病有效，FDA认为1年内维持治疗，更长期使用对银屑病是禁止的，常用量3～5 mg·d-1·kg-1，维持量2～3 mg·d-1·kg-1。CsA主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损伤、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压。

2.2.2.5 来氟米特(LEF) 对于中重度PsA患者可用LEF，20 mg·d-1。越来越多的资料显示LEF治疗PsA有较好疗效，使用方法同RA。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肌酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

2.2.2.6 依曲替酯 属芳香维甲酸，开始0.75～1.0 mg·d-1·kg-1，病情缓解后逐渐减量，疗程4～8周，肝肾功能不正常、血脂过高及孕妇、哺乳期妇女禁用。服药期注意肝功能及血脂等，长期使用可使脊柱韧带钙化，因此中轴病变应避免使用。

2.2.2.7 糖皮质激素 适用于病情严重PsA患者，一般药物治疗不能控制时应用，因不良反应大，突然停药可诱发严重银屑病，且停药后易复发，因此一般不作常规应用，也不长期使用。但也有学者认为小剂量糖皮质激素可缓解患者症状，并在DMARDs起效前起“桥梁”作用。

2.2.2.8 生物制剂 近年来用生物制剂治疗PsA已有大量报道，也取得了很好的疗效，也可与MTX合用。根据药物说明，这些药物可以用于对传统系统性银屑病药物存在禁忌的患者(包括高血压或血脂紊乱的患者)[10]。目前已有4种生物制剂-抗肿瘤坏死因子(TNF-α)被FDA批准用于治疗PsA：英夫利西单抗(infliximab,IFX)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab,ADA)和戈利木单抗(golimumab,GLM)。PsA是一种免疫介导的慢性炎症，由包括TNF-α的免疫介质触发并维持，抗TNF-α制剂治疗PsA的机制包括：中和可溶性TNF-α；阻滞部分膜TNF-α结合，改变TNF-α表达细胞，导致细胞循环终止和凋亡，抑制细胞因子产生；通过减少T辅助细胞(Th)和Th17反应影响免疫反应，协助T调节细胞的产生；TNF-α可调节成骨细胞的分化和活化，从而减少PsA的骨破坏[11]。

①IFX IFX是一种嵌合性抗TNF-α单克隆抗体，75%为人源性，25%为鼠源性。2005年FDA批准IFX单药治疗PsA，2005年欧盟批准IFX治疗中重度斑块型银屑病。对于PsA，美国和欧盟均建议IFX 5 mg·kg-1静脉滴注后，第2、6周及以后每8周给予相同剂量各一次。如果14周后仍无反应，则不再建议使用IFX。IFX可与MTX合用或单独使用。MTX能够降低药物清除率，并通过减少抗体的形成降低免疫原性，获得更持久的疗效。

IFX常见不良反应包括头痛、上呼吸道感染、注射部位炎症反应。长期用药可能产生抗IFX抗体，这也是建议联合使用MTX的原因，这些抗IFX抗体可降低IFX疗效，导致IFX剂量增加。极少数病例出现脱髓鞘病变、狼疮样表现和机会感染，包括结核病。

②依那西普 依那西普是由人类TNF-α受体P75链的可溶部分和人类IgG1的Fc段组成的融合蛋白。美国和欧盟已批准其用于PsA和需光疗或DMARDs系统治疗的PsA患者。使用方法为皮下注射，25 mg每周2次或皮下注射50 mg每周1次。

依那西普的不良反应轻微，最常见的是注射部位炎症反应。感染不良反应少见，多为上呼吸道感染。个别患者出现抗核抗体阳性，但无狼疮样表现。严重不良事件发生率与安慰剂组近似，包括脓毒性滑膜炎、牙周脓肿、心肌梗死、晕厥、肾结石和多发性硬化等[12]。

③阿达木单抗(adalimumab,ADA) ADA是与TNF高效特异的完全人源化单克隆抗体，40 mg隔周皮下注射1次，如果患者反应不足，可每星期注射一次。2005年FDA和欧盟批准ADA用于治疗活动期PsA。与依那西普和IFX一样，ADA与MTX联用效果明显。

在为期2年的ADEPT研究中，多数患者对ADA耐受良好。常见不良反应事件包括上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎。15例患者发生严重不良反应，包括胆石症心肌梗死、急性阑尾炎、骨关节炎、抽搐、肾炎，4例患者发生恶性肿瘤，包括1例皮肤神经内分泌肿瘤。无中枢神经系统脱髓鞘病变、狼疮样表现、心力衰竭和过敏反应的报道[13]。

④戈利木单抗(golimumab,GLM) GLM是全人源性抗TNF-α IgG1k单克隆抗体。2009年4月美国和加拿大批准其单药或和MTX联合治疗活动期PsA，50 mg皮下注射，1个月1次。2005～2007年进行的多中心、随机安慰剂对照临床试验显示，GLM可改善关节皮肤和肌腱附着点炎，并且患者的精神状态和生活质量也得到改善[14-16]。

GLM常见不良反应包括恶心、头痛、注射部位反应、咽炎和上呼吸道感染等。在GO-REVEAL研究中3例患者发生恶性肿瘤。感染、不良事件的发生率与安慰剂组相似。

除上述4种抗TNF-α制剂还有塞妥珠单抗(certolizumab pegol),是第一个用聚乙二醇修饰的抗TNF-α单克隆抗体。2008年4月，FDA已批准其用于治疗对传统治疗无效的克罗恩病，RA的三期临床试验也正在进行中。尽管目前尚无PsA适应症，将来也可能会用于治疗银屑病和PsA[17]。

与传统DMARDs相比，所有抗TNF-α制剂均有很好的疗效和耐受性。生物治疗与传统治疗相比也有很好的安全性，这些生物制剂可以控制PsA的进展，减少关节破坏，从而提高生活质量。尽管这些药物价格昂贵，但考虑药物的预算需要看到长期治疗成本的减少。关于入选标准、疗程、停药指证等临床指南和专家共识则有待于更多经验的积累。

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[责任编辑：李蓟龙]

张家口市科学技术研究发展与指导计划项目(No.1221055D)

温丽英(1975-)，女，河北秦皇岛人，主治医师，主要研究方向：临床皮肤性病学。

R 758.63

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2015.02.035

来稿日期：2014-04-04