利拉鲁肽用于超重和肥胖患者有效性的系统评价*

濮永杰，孔卫，徐珽

(1.四川省医疗卫生技术咨询所,成都 610041；2.成都市食品药品检验研究院,成都 610000；3.四川大学华西医院药剂科,成都 610041)

·特约稿·

利拉鲁肽用于超重和肥胖患者有效性的系统评价*

濮永杰1，孔卫2，徐珽3

(1.四川省医疗卫生技术咨询所,成都 610041；2.成都市食品药品检验研究院,成都 610000；3.四川大学华西医院药剂科,成都 610041)

目的 采用Meta分析系统评价利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者的有效性。方法 采用计算机检索英文数据库(MEDLINE、EMbase、CENTRAL)和中文数据库(万方数据库、中国知网、维普数据库)，查找利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者的随机对照试验(RCT)，检索时限截至2015年3月。由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量后，采用RevMan5.3.0版软件进行Meta分析。结果 最终纳入12个RCT，其中英文文献11篇，中文文献1篇。结果显示在降低患者体质量方面，利拉鲁肽组优于安慰药组、胰岛素组、艾塞那肽组、格列美脲组，且差异均有统计学意义[RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01]、[RR=-2.88，95%CI(-3.37，-2.39)，P<0.000 01]、[RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01]、[RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27)，P<0.000 01]。利拉鲁肽在降低超重和肥胖患者糖化血红蛋白c、收缩压都有明显的效果。结论 利拉鲁肽能有效控制超重和肥胖患者的体质量。其远期疗效有待开展更多高质量、大样本、长期随访的RCT加以验证。

利拉鲁肽；超重；肥胖；系统评价；Meta分析；对照试验，随机

胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动药不仅可以增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并且可以延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量。国内外研究均表明，利拉鲁肽对于肥胖和超重的患者有明显的减重作用[1]。2015年美国内分泌学会(The Endocrine Society，TES)发布《肥胖药物治疗临床指南》[2]，指出超重和肥胖是可以预防和控制的。通过生活方式干预体重仍然不能降低者，可考虑用药物辅助减重。指南推荐对于伴有糖尿病(diabetes mellitus，DM)的超重或肥胖的患者，应选用有减重作用或对体重没有影响的降糖药物作为一线或二线治疗。可考虑选择GLP-1激动药，如利拉鲁肽。本研究旨在从循证医学角度，通过系统评价的方法，评价利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者的有效性，以期为临床合理用药提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。研究对象：纳入超重和肥胖的成年患者，诊断标准符合AHA/ACC/TOS的标准[2]，即年龄≥18岁，体质量指数(body mass index,BMI)≥25 kg·(m2)-1的成年人，无论其是否伴2型DM，高血压和高脂血症；排除儿童、孕妇和感染人类免疫缺陷病毒患者。干预措施：利拉鲁肽；对照组：安慰药；其他药物。结局指标：体质量变化(主要)；糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、收缩压、舒张压(次要)。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane 图书馆(2015年第1期)、MEDLINE (Ovid SP) (1946年—2015年3月)、Embase(1974年—2015年3月)、中国知网(1978年—2015年3月)、维普数据库(1989年—2015年3月)、万方数据库(1986年—2015年3月)；手工检索其他相关杂志。所有检索均采用主题词[MEDLINE(Mesh)、EMbase(EMTREE)]与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整。检索词包括：超重、肥胖、利拉鲁肽、liraglutid、overweigh、obesity等。此外，追溯已纳入文献和相关综述的参考文献。

1.3 资料提取 文献检索结果以数据库形式保存；采用量表方式规范记录(包括文献质量评价表、文献信息提取表、疗效与不良反应列表)。由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量，然后交叉核对，必要时致电原文作者以确定试验具体实施过程，如遇分歧讨论解决或交由第三位研究者协助裁定。

1.4 方法学质量评价 按照Cochrane 偏倚风险评估工具(5.1.0)对纳入研究的方法学质量进行评价[3]。评价内容包括：① 随机分配方法；② 分配方案是否隐藏；③是否盲患者和实施者；④是否盲数据分析者；⑤结果数据是否完整；⑥是否选择性报告结果；⑦是否有其他偏倚来源。针对每项评价指标，做出“低度偏倚”“高度偏倚”或“不清楚”的判断。

1.5 统计分析 采用由Cochrane协作网提供的RevMan5.3.0版软件进行Meta分析。分类变量采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示，并绘制森林图和漏斗图，以α=0.10为检验水准[4]。首先，采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验(临床异质性和方法学异质性)，同时根据I2判断异质性的大小，I2≤25%为低度异质性，25%0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析，反之则采用随机效应模型进行Meta分析。根据异质性产生原因对各研究进行亚组分析。必要时，行敏感性分析以检验结果的稳定性。对于无法合并的指标行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出3 777篇英文文献和133篇中文文献，经逐层筛选，最终纳入12个RCT[6-17]，其中中文文献1篇[14]，英文文献11篇[6-13,15-17]。

2.2 纳入研究的基本特征 见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入的12个RCT方法学质量评价见表2。

2.4 疗效评价

2.4.1 体质量变化 12个RCT报告了体质量减少的指标，将对照组不同的治疗措施进行亚组分析[6-17]。Meta分析结果显示：8个RCT为利拉鲁肽和安慰药的比较，利拉鲁肽组体质量减少多于安慰机组，差异有统计学意义[RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01][6-13]；2个RCT为利拉鲁肽和胰岛素的比较，利拉鲁肽组体质量减少多于胰岛素组，差异有统计学意义[RR=-2.88，95%CI(-3.37，-2.39)，P<0.000 01][14-15]；1个RCT报道利拉鲁肽组体质量减少多于艾塞那肽组，差异有统计学意义[RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01][16]；1个RCT报道利拉鲁肽组体质量减少多于格列美脲组，且差异有统计学意义[RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27)，P<0.000 01][17]。见图1。

2.4.2 HbA1c的变化 9个RCT报告了HbA1c的变化，将对照组不同的治疗措施进行亚组分析[9-17]。Meta的分析结果显示：5个RCT为利拉鲁肽和安慰药进行比较，利拉鲁肽组HbA1c降低优于安慰药组，差异有统计学意义[RR=-6.53，95%CI(-9.27，-3.80)，P<0.000 01][9-13]；2个RCT为利拉鲁肽和胰岛素的比较，利拉鲁肽组HbA1c降低与胰岛素组相当，差异无统计学意义[RR=-0.11，95%CI(-0.88，0.67)，P=0.78][14-15]；1个RCT报道了利拉鲁肽组HbA1c降低多于艾塞那肽组，差异有统计学意义[RR=-4.12，95%CI(-4.44，-3.80)，P<0.000 01][16]；1个RCT报道利拉鲁肽组HbA1c降低优于格列美脲组，差异有统计学意义[RR=-0.52，95%CI(-0.69，-0.34)，P<0.000 01][17]。见图2。

2.4.3 收缩压变化 6个RCT报告了收缩压的变化，将对照组不同的治疗措施进行亚组分析[6,8-9, 14,16-17]。Meta分析的结果显示：3个RCT为利拉鲁肽和安慰药的比较，利拉鲁肽组的收缩压降低优于安慰药组，差异有统计学意义[RR=-0.61，95%CI(-0.74，-0.49)，P<0.000 01][6,8-9]；1个RCT为利拉鲁肽和胰岛素的比较，利拉鲁肽组的收缩压降低优于胰岛素组，差异有统计学意义[RR=-0.97，95%CI(-1.37，-0.58)，P<0.000 01][14]； 1个RCT报道利拉鲁肽组收缩压降低优于艾塞那肽组，差异有统计学意义[RR=-0.44，95%CI(-0.62，-0.25)，P<0.000 01][16]；1个RCT报道利拉鲁肽组收缩压降低优于格列美脲组，差异有统计学意义[RR=-0.31，95%CI(-0.50，-0.12)，P=0.001][17]。见图3。

2.4.4 舒张压变化 4个RCT报告了舒张压的变化，将对照组不同的治疗措施进行亚组分析[8-9,16-17]。Meta分析的结果显示：2个RCT为利拉鲁肽和安慰药的比较，利拉鲁肽组舒张压降低与安慰药组相当，差异无统计学意义[RR=-0.08，95%CI(-0.25，0.09)，P=0.35][8-9]；1个RCT为利拉鲁肽和艾塞那肽的比较，利拉鲁肽组舒张压与艾塞那肽组相当[RR=1.31，95%CI(1.11，1.51)][16]； 1个RCT报道了利拉鲁肽组舒张压降低劣于格列美脲组[RR=98.46，95%CI(78.56，118.36)，P<0.000 01][17]。见图4。

表2 纳入研究的方法学质量评价

LOW：低度偏倚；HIGH：高度偏倚；UC：不清楚

LOW：low risk of bias；HIGH：high risk of bias；UC：unclear risk of bias

图1 利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者体重减少比较的Meta分析

图2 利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者HbA1c变化的Meta分析

图3 利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者收缩压变化的Meta分析

图4 利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者舒张压变化的Meta分析

3 讨论

利拉鲁肽是通过基因重组技术利用酵母生产的GLP-1类似物，2011年10月正式在中国上市。2014年12月利拉鲁肽才被批准用于减少体质量的适应证。GLP-1类似物是进食后食物刺激小肠黏膜内分泌L细胞分泌的一种激素，是肠促胰岛素的一种。GLP-1通过与胰岛β细胞的GLP-1受体结合发挥生物学作用，其生理作用包括增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，降低食欲，抑制胃排空，从而调节血糖及控制体质量。

本研究纳入了关于利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者的RCT，纳入研究的方法学质量普遍较高。其中有11篇英文文献，1篇中文文献。与其他关于利拉鲁肽的系统评价文献相比，本研究首次针对超重和肥胖患者进行评价，纳入标准并未局限于2型DM患者。由于利拉鲁肽说明书并未批准减少体质量的适应证，所以此研究为临床利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者提供理论依据。本研究按照RCT对照组的治疗措施的不同进行亚组分析，对比的治疗措施包括安慰药、胰岛素、艾塞那肽、格列美脲。结果显示利拉鲁肽对于超重和肥胖患者减重的治疗效果明显优于对照组，减重效果明显。同时利拉鲁肽降低HbA1c效果好，在降血压方面，利拉鲁肽在降低收缩压有优势，降低舒张压效果不明显。

综合利拉鲁肽治疗超重和肥胖患者的有效性分析，笔者认为在利用利拉鲁肽减重方面，虽然指南仅推荐用于合并2型DM的超重和肥胖患者，但对于非2型DM的超重和肥胖患者，利拉鲁肽减重效果是肯定的。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.001

Efficacy of Liraglutide for Obesity or Overweight： A Systematic Review

PU Yongjie1，KONG Wei2，XU Ting3

(1.MedicalTechnologyConsultingInstitutionofSichuanProvince,Chengdu610041,China；2.ChengduMunicipalFoodandDrugInspectionAdministration,Chengdu610041,China；3.DepartmentofPharmacy,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of liraglutide for obesity or overweight. Methods Random controlled trials of liraglutide for obesity or overweight were gathered from MEDLINE, EMbase, CENTRAL, CNKI, VIP and WanFang.We screened the retrieved studies according to the inclusion and exclusion criteria, evaluated the quality of included studies, and then performed meta-analyses with The Cochrane Collaboration's Revman 5.3.0 software. Results Twelve randomized controlled trials of liraglutide for obesity or overweight were included, in which 11 trials were written in English and one trial in Chinese.The results of meta-analyses showed that the body weight was significantly reduced in the liraglutide group than in placebo, insulin, exenatide and glimepiride groups [RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01； RR=-2.88，95%CI(-3.37，-2.39)，P<0.000 01； RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01； RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27)，P<0.000 01].Moreover, liraglutide had significant effect in decreasing HbA1c and systolic blood pressure of patients with obesity or overweight. Conclusion Liraglutide is effective for controlling body weight of patients with obesity or overweight.But its long-term efficacy still needs to be confirmed by performing more RCTs with high quality, large sample and long term follow-up.

Liraglutide； Overweight； Obesity； Systematic review； Meta-analysis；Controlled trial, random

2014-12-11

2015-03-13

*四川省预防医学会孵化项目 (H1311112)

濮永杰(1964-)，男，安徽马鞍山人，副主任药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：(0)18081980601，E-mail：yongjie_pu666@163.com。

徐珽(1973-)，男，重庆人，主任药师，博士，研究方向：临床药学。电话：028-85422664，E-mail：tingx2009@163.com。

R977.1； R969.3

B

1004-0781(2015)08-0987-06