人类免疫缺陷病毒1感染者外周血CD8+T淋巴细胞表面CD38和人类白细胞抗原DR表达的研究

李强，刘真，桑锋，李杰，任周新，邓博文，李承乘，黄钦恒，徐立然

·论著·

人类免疫缺陷病毒1感染者外周血CD8+T淋巴细胞表面CD38和人类白细胞抗原DR表达的研究

李强，刘真，桑锋，李杰，任周新，邓博文，李承乘，黄钦恒，徐立然

目的探索人类免疫缺陷病毒(HIV)－1感染者外周血CD8+T淋巴细胞表面CD38(CD38+/CD8+)、人类白细胞抗原DR(HLA－DR)(HLA－DR+/CD8+)表达水平的变化及其与疾病进展的关系。方法选取2012年5—8月河南省淮阳县中医院、西平县中医院、驻马店驿城区中医院、泌阳县中医院、博爱县中医院收治的经河南省疾病预防控制中心确诊的HIV－1感染者409例为HIV－1感染组，河南中医学院第一附属医院体检健康者28例为对照组。采用流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞计数和百分比，计算CD4+/CD8+，实时荧光定量聚合酶链式反应(RT－PCR)法检测血浆病毒载量，应用全血染色、流式细胞术检测HIV－1感染者CD+/CD+、HLA－DR+/CD+。

3888

根据CD4+T淋巴细胞计数分为4组:＜200 cells/μl组87例、200～＜350 cells/μl组119例、350～＜500 cells/μl组99例、≥500 cells/μl组104例，比较不同CD4+T淋巴细胞计数者间CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+。结果HIV－1感染组CD4+T淋巴细胞计数、百分比低于对照组，CD8+T淋巴细胞计数、百分比高于对照组(P＜0．001);HIV－1感染组CD4+/CD8+低于对照组(P＜0．001)。HIV－1感染者血浆病毒载量为(38 415±1 067)copies/ml。Pearson相关分析表明，HIV－1感染者CD4+T淋巴细胞计数与血浆病毒载量呈负相关(r=－0．246，P＜0．001);CD38+/CD8+与CD4+T淋巴细胞计数呈负相关(r=－0．260，P＜0．001);CD38+/CD8+与血浆病毒载量呈正相关(r=0．409，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+与CD4+T淋巴细胞计数呈负相关(r=－0．225，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+与血浆病毒载量呈正相关(r=0．378，P＜0．001)。200～＜350 cells/μl组、350～＜500 cells/μl组、≥500 cells/μl组CD+

38/CD8+、HLA－DR+/CD8+低于＜200 cells/μl组(P＜0．05)。结论HIV－1感染者CD4+T淋巴细胞计数、百分比降低，CD8+T淋巴细胞计数、百分比升高，CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+与血浆病毒载量呈正相关。CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数结合CD8+T淋巴细胞的活化水平可以更全面地反映HIV－1感染者免疫功能受损的程度，HIV－1感染后CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+的变化可作为评价疾病进展的新指标。

HIV;CD4阳性T淋巴细胞;CD8阳性T淋巴细胞;HLA抗原

李强，刘真，桑锋，等．人类免疫缺陷病毒1感染者外周血CD8+T淋巴细胞表面CD38和人类白细胞抗原DR表达的研究［J］．中国全科医学，2015，18(36):4428－4432．［www．chinagp．net］

LiQ，Liu Z，Sang F，et al．Research on the expression of CD38and HLA－DR on the surface of CD8+T lymphocytes of patients infected with human immunodeficiency virus 1［J］．Chinese General Practice，2015，18(36):4428－4432．

病毒感染中人类白细胞抗原(HLA)分子介导的细胞毒性T淋巴细胞反应(CTL)对控制病毒的复制和患者的预后具有重要的作用［1］，这一过程中细胞表面一些反映细胞活化水平的跨膜分子如CD38、HLA－DR等的表达水平会显著升高［2］。研究表明，CD8+T淋巴细胞表面CD38、HLA－DR表达水平与血浆病毒载量有一定相关性［3］。目前，我国关于人类免疫缺陷病毒(HIV)－1感染者CD8+T淋巴细胞活化水平与疾病进展的相关性研究报道较少，尤其缺少大样本系统的研究报道。本研究以HIV－1感染者为研究对象，分析外周血CD+T淋巴细胞表面CD、HLA－DR表达水平与CD+

8384T淋巴细胞计数和血浆病毒载量的关系以及不同疾病进展阶段CD8+T淋巴细胞活化水平的变化特点，探讨其在评价疾病进展中的作用。

1资料与方法

1．1临床资料选取2012年5—8月河南省淮阳县中医院、西平县中医院、驻马店驿城区中医院、泌阳县中医院、博爱县中医院收治的经河南省疾病预防控制中心确诊的HIV－1感染者409例为HIV－1感染组，其中男220例，女189例;年龄18～65岁，平均年龄38．7岁。既往经单采血浆或性传播途径感染，经酶联免疫吸附试验(ELISA)初筛和Western blotting法确证，诊断均符合2011版艾滋病诊疗指南［4］。主要临床表现有发热、咳嗽、腹泻、乏力、纳呆、皮疹等。选取同时期河南中医学院第一附属医院体检健康者28例为对照组，其中男17例，女11例;年龄23～53岁，平均年龄35．5岁。HIV－1感染组与对照组性别、年龄比较，差异均无统计学意义(χ2=0．506、P=0．477;t=1．725、P =0．078)。受试者均知情同意。

1．2标本采集在受试者知情同意的情况下，晨起空腹采集肘静脉血5 m l，乙二胺四乙酸二钾(EDTA－K2)抗凝。24 h内全血染色进行T淋巴细胞亚群检测及T淋巴细胞活化水平检测;4．5 m l全血2 000 r/min离心10 min(离心半径为13．5 cm)，离心后血浆分装保存于－80℃。

1．3 T淋巴细胞亚群检测取20μl抗－异硫氰酸荧光素(FITC)－CD3、抗－PE－CD4、抗－PerCP－CD45、抗－APC－CD8混合抗体(BD公司)加入已标记好的Trucount管中，加入50μl充分混匀的全血，振荡混匀，室温避光20 min。然后加入450μl 1×FACS裂解液，立即振荡混匀，室温避光10 min至溶液澄清。用FACS Calibur流式细胞仪进行检测，采用MultiSet软件收集细胞并同时进行分析，得到CD4+、CD8+T淋巴细胞计数及其百分比，计算CD+/CD+。

48

1．4血浆病毒载量测定采用Roche公司COBAS AMPLICOR HIV－1定量检测试剂盒〔实时荧光定量聚合酶链式反应(RT－PCR)法〕在COBAS AMPLICOR全自动PCR检测仪上定量测定HIV－1感染者血浆中HIV－1 mRNA表达水平，病毒载量检测下限为20 copies/ml。

1．5 CD8+T淋巴细胞表面CD38、HLA－DR表达水平的测定取100μl EDTA抗凝新鲜外周血，加入10μl抗－FITC－CD8、10μl抗－PerCP－HLA－DR、2．5μl抗－APC－CD38。混匀后室温避光标记15 min，加入2 m l溶血素，立即振荡混匀，室温避光10 min至溶液澄清，1 500 r/min离心10 min(离心半径为13．5 cm)，除去未结合的荧光抗体，加入2 m l磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞，将标记细胞重悬于300μl的PBS中，用BD Calibur流式细胞仪获取数据，Flowjo软件分析CD+38/CD+、HLA－DR+/CD+。88

1．6统计学方法统计学分析及作图采用Excel 2007、SPSS 16．0统计学软件和GraphPad Prism 5．0完成。计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用成组t检验;相关性分析采用Pearson相关分析。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果

2．1对照组与HIV－1感染组CD4+、CD8+T淋巴细胞计数、百分比比较HIV－1感染组CD4+T淋巴细胞计数、百分比低于对照组，差异有统计学意义(P＜0．001);HIV－1感染组CD8+T淋巴细胞计数、百分比高于对照组，差异有统计学意义(P＜0．001);HIV－1感染组CD4+/CD8+低于对照组，差异有统计学意义(P＜0．001，见表1)。

2．2 HIV－1感染者CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+与CD4+T淋巴细胞计数和病毒载量的相关性HIV－1感染者血浆病毒载量为(38 415±1 067)copies/m l。Pearson相关分析表明，HIV－1感染者CD4+T淋巴细胞计数与血浆病毒载量呈负相关(r=－0．246，P＜0．001，见图1)。CD38+/CD8+与CD4+T淋巴细胞计数呈负相关(r=－0．260，P＜0．001，见图2);CD+38/CD8+与血浆病毒载量呈正相关(r=0．409，P＜0．001，见图3);HLA－DR+/CD8+与CD4+T淋巴细胞计数呈负相关(r=－0．225，P＜0．001，见图4); HLA－DR+/CD8+与血浆病毒载量呈正相关(r=0．378，P＜0．001，见图5)。2．3不同CD+T淋巴细胞计数HIV－1感染者间CD+438/CD8+、HLA－DR+/CD8+比较HIV－1感染者CD4+T淋巴细胞计数可反映感染者的免疫功能，CD4+T淋巴细胞计数＜200 cells/μl时可认为患者已进入艾滋病期，CD4+T淋巴细胞计数＞500 cells/μl时认为感染者的免疫状态较好，本研究按照CD4+T淋巴细胞计数将HIV－1感染者分为4组:＜200 cells/μl组87例、200～＜350 cells/μl组119例、350～＜500 cells/μl组99例、≥500 cells/μl组104例。4组CD+/CD+、388HLA－DR+/CD8+比较，差异均有统计学意义(P＜0．05)。其中200～＜350 cells/μl组、350～＜500 cells/μl组、≥500 cells/μl组CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+低于＜200 cells/μl组，差异均有统计学意义(P＜0．05，见表2)。

表1对照组与HIV－1感染组CD4+、CD8+T淋巴细胞计数、百分比比较(±s)Table 1 Comparison of the counts and proportions of CD4+T lymphocyte and CD8+T lymphocyte between control group and HIV－1－infected group

表1对照组与HIV－1感染组CD4+、CD8+T淋巴细胞计数、百分比比较(±s)Table 1 Comparison of the counts and proportions of CD4+T lymphocyte and CD8+T lymphocyte between control group and HIV－1－infected group

注:HIV－1=人类免疫缺陷病毒1

组别例数CD4+T淋巴细胞计数(cells/μl)百分比(%) CD8+T淋巴细胞计数(cells/μl)百分比(%) CD4+/CD8+ 4±0．54 HIV－1感染组409 378±215 21．86±9．03 830±435 47．43±13．15 0．53±0．33 t对照组28 696±233 39．46±6．11 487±190 27．54±6．47 1．5－7．512－14．223 8．164 14．363－9．725 P值值＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001＜0．001

本研究创新点:

CD8+T淋巴细胞表面CD38和人类白细胞抗原DR(HLA－DR)的表达水平可作为评价CD+T淋8巴细胞活化水平的指标，以往研究已表明，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染时CD38和HLA－DR的表达水平会显著上升。本研究以河南省409例HIV－1感染者作为研究对象，系统地分析了CD+8T淋巴细胞表面CD38、HLA－DR表达水平与HIV－1感染疾病进展的关系，结果真实可靠。研究结果表明，HIV－1感染者CD4+T淋巴细胞计数、百分比降低，CD8+T淋巴细胞计数、百分比升高，HIV－1感染者外周血CD8+T淋巴细胞表面CD38、HLA－DR表达水平与CD4+T淋巴细胞计数呈负相关，与血浆病毒载量呈正相关;根据CD4+T淋巴细胞计数分组结果显示，＜200 cells/μl组CD+38/CD8+、HLA－DR+/CD8+明显升高。提示CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数结合CD8+T淋巴细胞的活化水平可以更全面地反映HIV－1感染者免疫功能受损的程度，HIV－1感染后CD+38/CD8+、HLA－DR+/CD8+的变化可作为评价疾病进展的新指标。

图1 HIV－1感染者血浆病毒载量与CD4+T淋巴细胞计数相关性散点图Figure 1 Scatterplotof the correlation between plasma viral load and CD4+T lymphocyte count of patients infected with HIV－1

图2 HIV－1感染者T淋巴细胞计数相关性散点图Figure 2 Scatterplot of the correlation between CD38+/CD8+and CD4+T lymphocyte count of patients infected with HIV－1

图3 HIV－1感染者与血浆病毒载量相关性散点图Figure 3 Scatterplot of the correlation betweenand plasma viral load of patients infected with HIV－1

图4 HIV－1感染者HLA－DR+/CD8+与CD4+T淋巴细胞计数相关性散点图Figure 4 Scatterplot of the correlation between HLA－DR+/CD8+and CD4+T lymphocyte count of patients infected with HIV－1

图5 HIV－1感染者与血浆病毒载量相关性散点图Figure 5 Scatterplot of the correlation between HLA－DR+/CD8+and plasma viral load of patients infected with HIV－1

表2不同CD4+T淋巴细胞计数HIV－1感染者间CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+比较(±s)Table 2 Comparison of CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+among HIV－1－infected patients with different CD4+T lymphocyte counts

表2不同CD4+T淋巴细胞计数HIV－1感染者间CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+比较(±s)Table 2 Comparison of CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+among HIV－1－infected patients with different CD4+T lymphocyte counts

注:HLA－DR=人类白细胞抗原DR;与＜200 cells/μl组比较，aP＜0．05

组别例数CD38+/CD8+HLA－DR+/CD8+87 80．8±16．3 68．8±12．4 200～＜350 cells/μl组119 75．0±16．2a59．0±16．9a350～＜500 cells/μl组99 70．3±15．2a57．4±16．5a≥500 cells/μl组104 68．6±15．8a56．1±16．1aF＜200 cells/μl组值＜0．001＜0．001 11．150 12．766 P值

3讨论

CD38是单链Ⅱ型跨膜糖蛋白，共包含300个氨基酸，其氨基端包括21个氨基酸残基，形成一个胞质内短尾，跨膜区由23个氨基酸残基组成，羧基端位于胞外区。CD38表达与分布相当广泛，与细胞的分化和活化状态有关，在外周血，CD38表达于自然杀伤细胞(NK)、T淋巴细胞、B淋巴细胞，血小板、红细胞也有低水平表达。HLA是人类的主要组织相容性复合体

(MHC)，由一组紧密连锁的等位基因组成，HLA－DR在抗原递呈过程中，MHC限制性方面起重要作用［5－6］。同时，细胞上表达HLA－DR是细胞被激活的标志。近来研究发现，HLA－DR表达水平与感染性疾病预后关系密切，单个核细胞上HLA－DR表达水平的减少是创伤、烧伤、术后感染、外科手术应激、菌血症和脓毒症等感染性疾病危险度增加、多器官功能衰竭的一种早期预后指标［7－9］。

以往研究发现，HIV感染能导致CD8+T淋巴细胞表面CD38、HLA－DR表达水平升高，是反映HIV/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者异常免疫改变的主要标志之一［10］。本研究总结分析了河南省409例HIV－1感染者的CD38、HLA－DR表达水平与CD4+T淋巴细胞计数和血浆病毒载量的关系，并探讨其表达水平与HIV－1感染疾病进展的关系。本研究是基于河南省409例HIV－1感染者的临床试验，结果可信度高，并深入探讨了HIV－1感染不同疾病进展阶段CD8+T淋巴细胞活化水平。

本研究结果表明，HIV－1感染者CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+与CD4

+T淋巴细胞计数呈负相关，与血浆病毒载量呈正相关，提示CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+可作为评价HIV－1感染疾病进展的重要指标。根据CD4+T淋巴细胞计数进一步将HIV－1感染者分组后的结果表明，200～＜350 cells/μl组、350～＜500 cells/μl组、≥500 cells/μl组CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+低于＜200 cells/μl组，表明不同HIV－1感染疾病进展阶段人群CD38+/CD8

+、HLA－DR+/CD8+存在差异。这些结果提示CD4

+、CD8

+T淋巴细胞计数结合CD8+T淋巴细胞活化水平可以更全面地反映HIV－1感染者免疫功能受损的程度，HIV－1感染后CD38+/CD8+、HLA－DR+/CD8+的变化可作为评价疾病进展的新指标。

HIV－1感染导致CD8+T淋巴细胞活化水平变化的确切机制目前尚不明确，可能与HIV－1感染后引起机体应激性异常免疫反应有关，但其确切的机制还有待进一步研究。HIV－1感染引起效应T淋巴细胞的活化为HIV－1免疫致病机制的研究提供了新思路。

目前对HIV－1感染者免疫状态的评价主要基于CD4+T淋巴细胞计数的变化，检测CD4+T淋巴细胞计数同时结合CD+T淋巴细胞的活化水平(CD+838/CD8+、HLA－DR+/CD8+)可能会更好地反映HIV－1感染者的免疫状态，为预防机会性感染和指导HIV－1药物治疗提供依据。

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Research on the Expression of CD38 and HLA－DR on the Surface of CD8+T Lymphocytes of Patients Infected W ith Human Immunodeficiency Virus 1

LI Qiang，LIU Zhen，SANG Feng，et al．Department of Acquired Immune Deficiency Syndrome Treatment and Research Center，the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Zhengzhou 450000，China

ObjectiveTo explore the changes in the expression levels of CD38and HLA－DR on the CD8+T lymphocytes surface of patients infected with HIV－1(CD38+/CD8

+，HLA－DR+/CD8

+)and investigate the relation between the changes and disease progress．M ethods Enrolled 409 HIV－infected patientswhowere definitely diagnosed in the Center for Disease Prevention and Control of Henan Province and were admitted into Huaiyang County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xiping County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yicheng District Hospital of Traditional Chinese Medicine inZhumadian，Biyang County Hospital of Traditional Chinese Medicine and Boai County Hospital of Traditional Chinese Medicine from May to August in 2012 as HIV－1－infected group．Also enrolled 28 people who received physical examination in the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM as control group．Flow cytometry was employed to determine CD4+T lymphocyte count and proportion and CD8+T lymphocyte count and proportion，and CD4+/CD8+was caculated;RT－PCR was used to detect plasma viral load;the expression levelsof CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+were detected bywhole blood staining and flow cytometry gating．According to CD4+T lymphocyte count，the subjectswere divided into 4 groups:＜200 cells/μl group(n =87)，200－＜350 cells/μl(n=119)，350－＜500 cells/μl(n=99)and≥500 cells/μl group(n=104)．Comparison wasmade in the expression levels of CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+among the4 groups．Results HIV－1－infected group was lower(P＜0．001)in the count and proportion of CD4+T lymphocytes and was higher(P＜0．001)in the count and proportion of CD8+T lymphocytes than control group;HIV－1－infected group was lower than control group in CD4+/CD8+(P＜0．001)．The plasma viral load of HIV－infected subjects was(38 415±1 067)copies/ml．Pearson correlation analysis showed that，in patients infected with HIV－1，CD4+T lymphocyte count was negatively correlated with plasma viral load(r =－0．246，P＜0．001);CD38+/CD8+was negatively correlated with CD4+T lymphocyte count(r=－0．260，P＜0．001); CD38+/CD8+was positively correlated with plasma viral load(r=0．409，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+was negatively correlated with CD4+T lymphocyte count(r=－0．225，P＜0．001);HLA－DR+/CD8+was positively correlated with plasma viral load(r=0．378，P＜0．001)．The CD38+/CD8+and HLA－DR+/CD8+of 200－＜350 cells/μl group，350－＜500 cells/μlgroup and≥500 cells/μlgroup were lower than＜200 cells/μlgroup(P＜0．05)．Conclusion Patients infected with HIV－1 have lower CD4+T lymphocyte count and proportion and higher CD8+T lymphocyte count and proportion，and there is positive correlation between CD38+/CD8+，HLA－DR+/CD8+and plasma viral load．The combined examination of CD4+T lymphocyte count，CD8+T lymphocyte count and the activation level of CD8+T lymphocytes could comprehensively reflect the damage degree of the immune function of patients infected with HIV－1．The expression of CD+/CD+and HLA－DR+/CD+

3888

after HIV－1 infection could be used as the new indicators for disease progress assessment．

HIV;CD4－positive T－lymphocytes;CD8－positive T－lymphocytes;HLA antigens

R 512．91

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．006

2015－03－08;

2015－09－24)

(本文编辑:陈素芳)

国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“十二五”计划课题(2012ZX10004905－003－003，2012ZX10005010－001);国家中医药管理局临床科研基地科研专项(JDZX2012023);河南省高等学校青年骨干教师资助计划(2013GGJS－095);河南省基础与前沿计划项目(132300413215)

450000河南省郑州市，河南中医学院第一附属医院艾滋病临床研究中心，河南省病毒性疾病中医药防治重点实验室

徐立然，450000河南省郑州市，河南中医学院第一附属医院艾滋病临床研究中心，河南省病毒性疾病中医药防治重点实验室;E－mail:strongmz@163．com