急性髓系白血病免疫治疗的研究进展与展望

张王刚，白 菊

（西安交通大学医学部第二附属医院血液内科，陕西西安 710004）

◇专家述评◇

急性髓系白血病免疫治疗的研究进展与展望

张王刚，白 菊

（西安交通大学医学部第二附属医院血液内科，陕西西安 710004）

张王刚，博士，西安交通大学医学部第二附属医院内科学教授、博士生导师。主要从事血液恶性肿瘤的临床工作及免疫治疗研究，先后主持卫生部临床重点项目1项、国家自然科学基金5项，参与“985”项目1项，承担省级课题4项，获陕西省科技进步二等奖1项、卫生部科技进步三等奖1项、陕西省科技进步三等奖1项及西安市科技进步三等奖1项。发表科研论文100余篇，其中SCI收录20篇，MI收录15篇。现任血液内科主任、医学部血液学研究中心副主任、中华医学会全国血液学会委员、陕西血液学会副主任委员、陕西省抗癌协会常务理事、陕西省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员、《中华血液学杂志》、《西安交通大学学报（医学版）》、《现代肿瘤医学》编委。主编主译教材、专著3部、参编十多部。

大多数急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者化疗诱导缓解后不可避免地面临复发。异基因造血干细胞移植作为AML最有效的治疗，通过免疫介导的移植物抗白血病效应根除白血病细胞，能有效预防AML复发。移植技术和单倍体移植模式进展使得“人人都能进行造血干细胞移植”。靶向治疗，如基因工程T细胞（嵌合抗原受体T细胞）、单克隆抗体、新型双特异性单抗，能特异性杀伤表达特殊抗原的白血病细胞，而不伤害正常细胞，将成为AML免疫治疗的新策略。研究发现高表达于急性单核细胞白血病细胞的新抗原急性单核细胞白血病相关抗原-34（monocytic leukemia associated antigen-34，MLAA-34）具有抗白血病细胞凋亡作用，且MLAA-34多肽可诱导特异性CTL杀伤活性，具有较强的免疫原性，MLAA-34可作为急性单核细胞白血病免疫治疗新的理想靶抗原。总之，新近进展有价值的免疫治疗白血病相关抗原的鉴定有可能根除化疗后白血病微小残留病变，有望降低AML复发，延长AML患者生存。

急性髓系白血病；造血干细胞移植；嵌合抗原受体T细胞；单克隆抗体；新型双特异性单抗；急性单核细胞白血病相关抗原-34

急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）预后较差，特别是伴有不良染色体或分子异常者，化疗诱导缓解后复发率较高。化疗耐药和缓解后微小残留病变（microresidual disease，MRD）的根除治疗仍具有巨大挑战。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）的抗白血病作用效果显著，是最为熟知的免疫治疗体内模型，移植后受者体内残留的白血病细胞可经供者免疫细胞的移植物抗白血病（graft-versusleukemia，GVL）效应而根除。移植技术和单倍体移植模式进展使得“人人都能进行造血干细胞移植”。大量研究显示目前的各种化疗方案主要局限性是不能根除AML残留病变，尤其是白细胞干细胞。因此，亟需发展基于不同抗白血病机制的新的治疗方法。随着合适AML靶向抗原的确定，研究者转向靶向治疗策略，如基因工程T细胞（如嵌合抗原受体T细胞）、单克隆抗体、新型双特异性单抗，能特异性杀伤表达特殊抗原的白血病细胞，而不伤害正常细胞。

筛选、鉴定白血病相关抗原是实现肿瘤早期诊断、生物免疫治疗、单克隆抗体研发、肿瘤疫苗设计的重要基础，是根治白血病的希望所在。急性单核细胞白血病相关抗原-34（monocytic leukemia associated antigen-34，MLAA-34）是我们课题组鉴定的急性单核细胞白血病的新抗原，在急性单核白血病细胞中是特异性高表达［1］，是与急性单核细胞白血病发生相关的新的抗凋亡分子，并增加潜在的致瘤性［2-3］。MLAA-34多肽在体内外可诱导特异性CTL杀伤活性，具有较强的免疫原性，可见MLAA-34可作为急性单核细胞白血病免疫治疗的理想靶抗原。总之，免疫治疗新近进展有价值的白血病相关抗原的鉴定有可能根除化疗后白血病微小残留病变，有望降低AML复发，延长AML患者生存期。

1 异基因造血干细胞移植是AML免疫治疗的体内模型

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为AML最有效的治疗，是最为熟知的免疫治疗体内模型。移植技术和单倍体移植模式进展使得“人人都能进行造血干细胞移植”。减低强度预处理方案的发展给予老年及移植前存在共患病的患者移植机会，并且显著降低了移植相关死亡率的发生。替代供者（alternative donor）是指除HLA相合同胞以外的异体造血干细胞供者，主要包括亲缘单倍体供者、非血缘供者及脐带血，这些替代供者使得造血干细胞来源得到扩增，解决了供者资源匮乏的瓶颈。

尽管造血干细胞移植能够治愈AML，寻找到合适的HLA全相合的相关和无关供者需大量时间和花费，特别是对于那些亟需移植的高危患者。半相合HSCT（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）对这些患者来说，是一种有效的策略，具有如下优势：易于获得供者、优选的移植组成可受控，适时申请反复造血干细胞捐赠。但是，移植失败和急性GVHD使得半相合移植广泛开展受限。近期一项研究报道了80例成人AML接受未去T细胞的HLA半相合外周血造血干细胞移植，包括69例完全缓解（complete remission，CR）（CR1和CR2）和11例难治复发患者。预处理方案为分次的800 cGy全身照射（total body irradiation，TBI），氟达拉滨（30 mg/m2·d，共5 d），马利兰（3.2 mg/kg·d，共2 d），抗胸腺细胞球蛋白（1.25 mg/kg·d，d-4至d-1），采用他克莫司和甲氨蝶呤预防GVHD，所有患者为全供者嵌合（≥99%），中性粒细胞和血小板计数中位恢复时间为11 d和10 d，未见迟发的移植物植入失败。Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD及中等和严重的慢性GVHD总发生率为11.2%和26.3%。供者CD8+和CD4+T细胞数量大于中位值时，与Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD及中等和严重的慢性GVHD发生率显著相关。存活患者中位随访时间为28月，2年总复发率（n=20）为26.6%和非复发死亡率（n=10）为12.2%。复发难治患者仅1例存活，初次缓解患者2年总生存率和无进展生存率分别为82.5%和75.1%［4］。此研究显示高的移植成功率、低复发率和移植相关不良反应，为半相合异基因造血干细胞移植广为开展提供了好的方案。

迄今，关于单倍体相合移植和无关供者移植的临床疗效尚无随机对照研究比较。然而，国内外单中心和（或）多中心的回顾性比较表明，两者移植疗效基本相当。因此，对于没有相合同胞供者又需要在限定时间内进行移植的高危AML患者而言，亲缘单倍体移植是可行合理的选择。

2 过继性T淋巴细胞输注可治疗AML

移植后受者体内残留的白血病细胞可经供者免疫细胞的GVL效应而根除。供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）治愈移植后复发白血病患者是GVL效应最令人信服的证据［5］。尽管DLI在复发CML患者治疗有效，缓解率高达60%～80%。在AML中有效性仍是个争议的问题，反应波动于10%～50%［6］，通常持续时间很短，尽管一些报道显示长期无白血病生存可高至40%［7］。与CML细胞相比，AML复发患者反应减低是由于白血病负荷过高，增殖动力过快，两种疾病干细胞/增殖池的面积大小不一样，AML细胞对同种免疫反应敏感性减低［6］。然而，由于分离和扩增抗原特异性T细胞困难，T细胞数量较少，阻碍这种治疗策略的发展。为克服这些缺点，采用遗传工程T细胞进行过继T细胞治疗最近盛行，有两种措施：①编码可识别肿瘤多肽和独特的MHCⅠ类分子复合体的TCR基因转导CD8+T细胞；②编码包含抗体和CD3分子细胞浆域的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）基因转染T细胞。

T细胞基因治疗是在体外将白血病相关抗原特异性TCR转至T细胞内［8］。TCR识别m HAs（如HA-2）或白血病相关抗原（如WT1［9］）转移可促进白血病反应性T细胞生成。主要缺陷是抗原特异性T细胞具有HLA限制性，对于每个患者来说，都需实施高费用的特定的T细胞生成操作步骤以获得抗原特异性T细胞，操作规程耗时、难于标准化。

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T），将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或EcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达CAR。患者的T细胞被“重编码”后，生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。CAR包含有细胞外抗原结合域，跨膜域，信号细胞内结构域。胞外结构域是典型的单链可变片段（scEv）源于肿瘤特异性单克隆抗体。应用抗体衍生的结构域识别抗原有3个优点：①抗体不依赖MHC递呈，即CARs为非HLA限制性，不承担与内源性TCR链错配的任何风险；②抗体结合抗原比TCRs有更高的亲和力，使得形成更稳定的免疫突触；③治疗更精准，由于CAR-T细胞是应用基因修饰患者自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。

CARs分为三代，共刺激活性进行性增高。这些不同主要发生在信号胞内结构域结构。第一代CARs包含只源于CD3ζ链单个信号单位，传导的信号不足以充分激活T细胞。第二代CARs，CD28细胞内结构域插入CD3ζ内部结构域的近端以增强CAR的刺激效应。第三代CARs加入共刺激分子4-1BB和OX40的其他信号序列。近期一项研究采用自体抗CD19-CAR-T细胞（CTL019）治疗30例复发或难治性ALL，27名患者（90%）达到完全缓解，包括2名使用blinatumomab的难治型患者和15名接受过干细胞移植的患者。CTL019细胞在体内增殖，并可在相应患者的血液、骨髓和脑脊液中检测到。持续缓解达到6个月，无事件生存率为67%（95%CI：51～88），完全生存率为78%（95%CI：65～95）。6个月期间，CTL019在患者体内持续存在的概率为68%（95%CI：50～92），患者无复发B细胞发育不全的概率为73%（95%CI：57～94）。由此可见，抗CD19 CAR-T细胞对治疗复发和难治型ALL是有效的。CTL019和高缓解率有关，即使是干细胞移植失败的患者缓解持续时间可达24个月［10］。CARs受限于合适的细胞表面抗原的应用。迄今，没有临床试验采用CAR转导的T细胞应用于AML。碳水化合物抗原LEWIS Y表达于近50%多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和AML病例中。LEWIS Y CAR转导的T细胞延迟了骨髓瘤和AML异种移植物在NOD/ SCID鼠中的生长［11］，提示LEWIS Y CAR T细胞输注对于MM和AML是有价值的治疗。

3 单克隆抗体是AML免疫治疗的靶向策略

单克隆抗体与白血病细胞结合后通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cel-lular cytotoxicity，ADCC）或补体介导的细胞毒作用，由活化的CD16+NK细胞或补体途径清除白血病细胞。抗体也可和细胞毒药物或放射性同位素结合靶向裂解白血病细胞［12］。近年来用于肿瘤免疫治疗的抗体谱扩展至免疫调节性抗体，这些抗体不直接结合肿瘤细胞，而与免疫细胞相结合发挥杀伤肿瘤作用。免疫检查点封闭抗体，如针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡受体-1（programmed death 1 receptor，PD-1）的单克隆抗体，有希望治疗许多恶性肿瘤［13］。基于CTLA-4和PD-1单抗的这两种癌症免疫治疗被2013年Science杂志评为十大科学突破之一。单克隆抗体治疗AML的疗效仍在临床研究中，部分研究显示出有价值的结果。

3.1 CD33单抗AML患者最常见的靶向抗原是CD33（唾液酸依赖的细胞黏附分子），在近90%的AML原始细胞中表达，而在多能造血干细胞中无表达。CD33非共价结合单抗对CD33阳性的非M3-AML临床获益较小，然而结合有细胞毒药物或放射性同位素的CD33单抗被证实为AML有效的策略。CD33单抗吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin，GO）结合有卡奇霉素，这种毒素被细胞内摄取后，与DNA双链小沟结合可致DNA双链断裂。2000年，GO被美国EDA批准上市，用于不宜进行标准细胞毒化疗的初次复发的年龄大于60岁的CD33+AML患者［14］。由于临床试验显示GO临床获益甚浅，且有严重不良反应［15-16］，2010年6月GO自动撤出市场。

目前，正在对GO的临床疗效进行新的评估。近期一项Ⅲ期随机儿童肿瘤组试验AAML0531显示GO能改善儿童、青少年和青年初诊AML患者的3年无事件生存（53.1%vs.46.9%，P=0.04），对3年总生存无影响（69.4%vs.65.4%，P=0.39），可降低复发（3年：32.8%vs.41.3%，P=0.006）［17］。一项荟萃分析显示5个随机对照试验包括3 325例AML患者（年龄大于15岁），与单纯化疗组相比，化疗联合GO治疗组患者的完全缓解（complete remission，CR）伴或不伴全血细胞恢复无增高（P=0.3），但GO可降低复发风险（P=0.000 1）和改善5年总生存率（P=0.01）［18］。GO ALEA-0701随机试验显示与单纯化疗组相比，GO治疗组NPM1突变MRD转阴率在诱导缓解后（39%vs.7%，P=0.006）和治疗结束时（91%vs.61%，P=0.028）增高，而对WT1 MRD水平无影响［19］。

3.2 新型双特异性单抗新型双特异性单抗（bispecific T-cell engagers，BiTE）是一种以T细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，它具有两个抗原结合臂，可以同时和T细胞及靶细胞结合，并激活细胞毒T细胞杀伤白血病细胞。有临床研究显示新型双特异性T细胞单链抗体CD19/CD3 BiTE blinatumomab对急性淋巴细胞白血病治疗有效［20］。临床前动物模型研究对BiTE CD33/CD3（AMG330）的疗效进行了评价，显示能刺激和扩增患者来源T细胞靶向杀伤AML原始细胞［21］。

3.3 靶向白血病干细胞的单抗AML患者复发主要是因骨髓中残存的白血病干细胞。因此，针对优先表达于白血病干细胞表面抗原的靶向抗体的研究备受关注［22］。最有价值的靶向抗原有CLL-1［23］，CD44［24］，CD47［25］和高亲和性白介素（interleukin，IL）-3受体（CD123）［26-27］。然而针对这些抗原的单克隆抗体的效力仅进行了AML细胞和SCID小鼠AML移植瘤模型体内试验研究，大多数尚无临床试验。仅CD123单抗的一项多中心的剂量递增的Ⅰ期临床试验于近期启动（NCT01632852）。

3.4 靶向PD-L1、PD-L2和PD-1的抗体肿瘤细胞表达PD-L1和PD-L2，与T细胞和NK细胞表达的PD-1结合后，对T细胞活化产生抑制性信号，进而发生免疫逃逸。在AML小鼠模型中，阻滞PD-1或PD-L1可改善T细胞反应，抑制表达PD-L1的AML细胞增殖，延长小鼠的生存期［28］。一项含有79例AML患者的研究显示18%的患者原始细胞表达有B7-H1（PD-L1），γ-干扰素可诱导白血病细胞表达PD-L1，保护AML细胞不被CTL裂解［29］。在AML患者中评价抗体抑制PD-L1/PD-L2和PD-1相互作用有效性的临床试验目前尚未完成，但在其他肿瘤中的试验（NCT00729664，NCT00730639）结果提示靶向PD/PD-L相互作用是抗肿瘤可能有效的策略。PD-L1和PD-L2表达在免疫反应中可被诱导，部分为淋巴细胞分泌IEN-γ所致，靶向PD-1/PD-L1/2轴的抗体可增强免疫刺激治疗。关于阻滞PD-1与DC疫苗联合治疗AML有效性评估的临床试验正在进行中（NCT01096602）。

3.5 靶向CTLA-4的抗体类似于靶向PD-1的抗体，负性T细胞调节因子CTLA-4的抗体可用于治疗AML。CTLA-4通过两种机制抑制T细胞活化，一是T细胞活化时CTLA-4表达增加，与其受体CD80和CD86相互作用可抑制T细胞活化。二是CTLA-4构成性表达于调节性T细胞（Tregs），在免疫抑制中发挥关键性作用［30］。Tregs以CTLA-4依赖方式下调DCs中CD80和CD86，使得DCs不能启动免疫反应［30-31］。CTLA-4抗体ipilimumab被批准用于转移性恶性黑色素瘤，一些临床试验显示能改善患者总生存［32-33］。有报道显示Tregs数量增多与AML不良结局具有相关性［34-35］。靶向CTLA-4治疗AML的早期试验正在进行（NCT01757639，NCT00060372）。

3.6 抗-KIRKIR-HLA-不相合的供者异基因移植突显了NK细胞功能对于临床结局的重要性。KIR和KIR配体不相合致使一部分移植的NK细胞不能被抑制，增强了NK细胞抗白血病细胞的细胞毒性，因此，靶向NK细胞表面的抑制性KIRs的抗体可用于治疗非移植患者。I期临床试验显示IPH2101抗体能阻滞抑制性KIR，适用于初次缓解的老年AML患者，具有潜在抗AML效果［36］。一项正在进行的II期临床试验用于评价IPH2101维持缓解的能力（NCT01687387）。

3.7 CXCR4抑制剂和抗体髓系白血病细胞与骨髓微环境的相互作用使得白血病细胞处于休眠状态。趋化因子受体CXCR4，在近50%的AML原始细胞中表达，可与骨髓基质细胞产生的CXCL12相结合［37］。靶向CXCR4/CXCL12相互作用有利于动员干细胞和进入细胞循环，导致对化疗的敏感性增强［38］。临床前研究显示其他小分子拮抗剂和靶向CXCR4的人源化抗体可有效抑制CXCR4依赖的细胞毒性［39-40］，而且抗-CXCR4治疗AMLⅠ期的临床研究已启动（NCT01120457）。

3.8 靶向CD200CD200是免疫抑制性糖蛋白，与CD200R相互作用可转导抑制性信号。AML细胞过表达CD200与高复发风险相关，特别是非核心结合因子白血病［41］。存在CD200高表达AML细胞的患者中NK细胞数量减少，功能降低，体外分析提示CD200+AML细胞抑制NK细胞功能，可被CD200抗体所阻滞［42］。IgG1型抗CD200，而非IgG2或IgG4型体外可去除活性T细胞，通过NK细胞介导抗体依赖的细胞毒作用［43］。

4 急性单核细胞相关抗原-34可作为AML免疫治疗的新靶标

急性白血病免疫治疗的关键在于寻找合适的白血病靶抗原。任何抗原特异性免疫治疗策略的成功关键依靠靶抗原的选择。用于AML免疫治疗的理想的靶抗原具备如下条件［44］：①在白血病细胞中表达，在正常组织有极低表达或不表达；②在包括白血病干细胞的几乎所有白血病细胞中均一高表达；③有确定的致癌作用；④具有强的免疫原性；⑤证实具有临床实用性。

MLAA-34是我们课题组利用“重组cDNA表达文库血清学分析法（serological identification of antigens by recombinant expression cloning，SEREX）”对人单核细胞白血病细胞株U937筛选的具有代表性的新抗原［45］。应用免疫组化和免疫荧光技术证明U937细胞中MLAA-34蛋白质表达的存在，且明确其主要定位于细胞膜［3］。应用实时荧光定量逆转录多聚酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）及Western blot技术检测了M5、非M5白血病患者骨髓原始细胞、健康对照的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）、实体瘤组织及癌旁组织中MLAA-34的表达情况，发现MLAA-34基因的m RNA及蛋白水平在AML-M5型白血病细胞中都是特异性高表达的，与非M5白血病、健康对照、实体瘤组织及癌旁组织相比，具有统计学差异［1］。应用RNAi技术研究发现MLAA-34基因是和急性单核细胞白血病发生相关的新的抗凋亡分子［2］。慢病毒介导的过表达MLAA-34的U937细胞可显著抑制细胞凋亡，并增加潜在的致瘤性［3］。通过生物信息学预测技术和MHC-肽结合力实验初步筛选了MLAA-34 HLAA*0201限制性CTL表位。其中MLAA-34表位肽CP701（236ILDRHNEAI244）可以诱导特异性CTL，在体外对同时表达MLAA-34和HLA-A*0201的肿瘤细胞及负载CP701的T2细胞产生确定的特异性杀伤作用，是有效的MLAA-34抗原HLA-A*0201限制性CTL表位。MLAA-34表位肽CP701（236ILDRHNEAI244）、T辅助性表位和不完全弗氏佐剂组成的多肽疫苗可抑制荷人单核细胞白血病细胞THP-1的hu-PBL-SCID小鼠瘤体增殖，延长其生存，体内可诱导特异性CTL杀伤活性，具有较强的免疫原性，进一步确证MLAA-34表位肽CP701（236ILDRHNEAI244）是有效的HLA-A*0201限制性CTL优势表位，为急性白血病主动免疫治疗奠定基础。综上，我们认为MLAA-34可作为急性单核细胞白血病免疫治疗的理想靶抗原。

MLAA-34定位于白血病细胞膜，需进一步确定其抗原决定簇、抗原的确切结构及在白血病细胞膜上的具体表达模式，为研发单克隆抗体奠定基础，并需研究基于MLAA-34的靶向性单克隆抗体抗白血病的活性及进一步的机制。研发获得具有确定抗白血病效应的单克隆抗体后可制备MLAA-34相关的CAR-T细胞和双特异性单克隆抗体。主动免疫治疗方面，已初步设计了HLA-A*0201限制性MLAA-34多肽疫苗，但为单一CTL表位的疫苗。由于白血病细胞表面存在众多抗原决定簇，白血病细胞表面的MLAA-34优势抗原决定簇可因免疫调变而发生改变，导致单一肽激发的特异性CTL不能有效杀伤白血病细胞。T细胞免疫反应存在MHC限制性，某一MLAA-34肽疫苗仅适合于少部分HLA相匹配的患者。本研究只用了HLA-A*0201阳性的表位，将来设计疫苗应尽量覆盖MHCⅠ型和Ⅱ型的HLA表位。此外，亦可发展DC疫苗等主动免疫治疗策略。

5 结论与展望

大多数AML患者化疗诱导缓解后不可避免地面临复发，免疫治疗方案的不断研制以根除MRD，预防AML巩固治疗后复发，使得患者长期无白血病生存。单克隆抗体的设计仍需改进以更为有效地清除白血病干细胞，需制定可行的CARs T细胞生产实践策略，促进CAR表达细胞增殖，增强半相合移植后GVL效应和减低GVHD的研究须不断进行，为获得更好的临床效果、提高患者生存质量。

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（编辑 韩维栋）

Advances and prospects of research on immunotherapy of acute myeloid leukemia

ZHANG Wang-gang，BAI Ju
（Department of Hematology，the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center，Xi'an 710004，China）

Relapse after chemotherapy is inevitable in the majority of patients with acute myeloid leukemia（AML）.Allogeneic hemopoeitic stem cell transplantation is the most effective treatment of AML.Following transplant，recipient AML cells are eradicated by donor immune cells through the graft-versus-leukemia（GVL）effect which is effective for the prevention of relapse.The new era emerges as“everyone has a donor for hematopoieticstem cell transplantation”due to progress in transplant technology and haploid transplantation model.Targeted therapies，such as genetically engineered T cells（chimeric antigen receptor T cells），monoclonal antibodies，and bispecific T-cell engagers，can specifically kill leukemia cells that express particular antigens，but do not damage normal cells，which will be new immunotherapeutic strategies for AML.It has been found that monocytic leukemia associated antigen-34（MLAA-34）is upregulated in acute monocytic leukemia cells and is a novel anti-apoptotic factor related closely to acute monocytic leukemia.MLAA-34 peptide can induce specific CTL killing activity and has a strong immunogenicity.MLAA-34 is a new promising new target antigen for therapeutic applications in AML. In short，recent advances in immunology and identification of promising leukemia-associated antigens open the possibilities for eradicating minimal residual diseases by antigen-specific immunotherapy after chemotherapy.Such progress will establish immunotherapy as an important armament to combat AML relapse and improve overall survival of AML patients.

acute myeloid leukemia；hematopoietic stem cell transplantation；chimeric antigen receptor T cell；monoclonal antibody；novel bi-specific T-cell engager；acute monocytic leukemia associated antigen-34

R557

A

10.7652/jdyxb201505001

2014-12-13

2015-03-16

陕西省科技统筹创新工程计划资助项目（No.2014KTCL03-01，2012KTCL03-11）Supported by the Science and Technology Coordinating Innovative Engineering Project of Shaanxi Province（No.2014KTCL03-01，2012KTCL03-11）

张王刚.E-mail：zhangwanggang2003@yahoo.com

优先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150720.1045.002.html（2015-07-20）