三维能量彩色多普勒超声在妊娠滋养细胞疾病诊治中的应用

王 玮，韩 蓁，田雪叶，张 婷，王艳艳，安瑞芳

（西安交通大学医学部第一附属医院妇产科，陕西西安 710061）

◇临床研究◇

三维能量彩色多普勒超声在妊娠滋养细胞疾病诊治中的应用

王 玮，韩 蓁，田雪叶，张 婷，王艳艳，安瑞芳

（西安交通大学医学部第一附属医院妇产科，陕西西安 710061）

目的应用三维能量彩色多普勒超声作为定量方法，进行诊断和评估妊娠滋养细胞疾病（GTD）临床治疗效果的可行性。方法前瞻性收集自2011年12月至2013年10月在西安交通大学医学部第一附属医院就诊并接受治疗的52例GTD患者以及30名健康对照。应用VOLUSON E8仪器进行超声检查。获取阻力指数（RI）、血管化指数（VI）、血流指数（FI）以及血流血管综合指数（VFI）等超声相关指数用以进一步统计分析。结果52例GTD患者的超声相关指数为：子宫肌层RI值为0.47±0.17，显著低于健康对照（P＜0.01）；子宫肌层VI值为（81.46±20.54）%，FI值为67.28±20.21以及VFI值为58.12±25.53，显著高于健康对照（P＜0.01）。三维能量彩色多普勒超声结果显示，妊娠滋养细胞肿瘤患者子宫肌层RI值显著低于葡萄胎患者（P＜0.01），而子宫肌层VI、FI以及VFI值则显著高于葡萄胎患者（P＜0.01）。在针对妊娠滋养细胞肿瘤患者进行相应的化学治疗后，三维能量彩色多普勒超声异常的相关指数均呈现恢复趋势。结论通过肿瘤血管血流相关的信息，RI、VI、FI以及VFI值可以更加直观反映疾病状态，可以作为GTD的诊断和治疗效果评估的指标，并且具有实时性，可以提供相应的影像学资料的优势。

三维超声；能量多普勒；妊娠滋养细胞疾病；诊断

妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一组来源于胎盘绒毛滋养细胞异常增生，由不同病理的实体性疾病所组成的一种少见的妇科疾病［1］。根据增生能力不同，可分为非肿瘤性的葡萄胎（包括完全性葡萄胎，部分性葡萄胎）、具有肿瘤倾向的侵袭性葡萄胎、肿瘤性的绒毛膜癌（简称绒癌）以及胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤，其中后4种疾病又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic tumor，GTN）。由于GTD的发病率受人群妊娠妇女总数的影响远大于人群总数的影响，因此在不同国家和地区之间的发病率也存在显著差异［2］。完全性葡萄胎的发病率在东南亚地区最高，印度尼西亚的一项调查中甚至可以达到13/1 000次妊娠，在中国也高达8/1 000次妊娠［3］。该疾病好发于育龄期妇女，但是伴随着妇女年龄的增大，围绝经期妇女罹患GTD后发生恶变的可能性越大。因此，探明GTD的病因、发病机制，加强其筛查工作，并尽力做到早期发现、诊断及治疗就显得尤为重要。另外，对于不同的GTD患者，治疗方案也不尽相同。对于育龄期妇女，如果罹患葡萄胎，其首选的治疗方案为清宫术，而育龄期妇女如果罹患妊娠滋养细胞肿瘤，则治疗应该选择以化学治疗为主的方案；对于围绝经期的妊娠滋养细胞肿瘤患者，因其已无生育要求，所以应该根据病情考虑手术治疗方法［4］。然而，由于应用不同的治疗方法，其治疗效果不尽相同，因此，亟需一种辅助诊断方法用以实时评估该疾病的临床治疗效果。

近年来，伴随着现代科学技术的发展，三维能量彩色多普勒超声技术得到了长足的发展，被誉为“实时血管造影”。其是否能够更为早期的诊断GTD及准确评估临床治疗效果，相较于传统的主要辅助检查手段血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）检测有何优势？相比之下，前瞻性研究三维能量彩色多普勒超声技术在GTD诊断及疗效评价中所起的作用，能为临床医生提供更多的诊断和治疗依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象前瞻性收集自2011年12月至2013年10月就诊于西安交通大学医学部第一附属医院的葡萄胎、侵蚀性葡萄胎以及绒毛膜癌患者（GTD组），同期收集正常健康妇女作为对照。研究对象纳入标准为：相关临床病例信息完整，并在我院进行相关治疗随访的患者；有明确的临床诊断；相关辅助检查完善，能够准确判断疾病转归；不伴有其他妊娠期合并症；入组研究时为初发初治者；妊娠前无肝脏、心脏、肾脏等相关基础疾病；末次月经时间明确。

1.2 经阴道三维彩色多普勒超声检查采用通用电气公司的Voluson E8实时三维彩色多普勒超声诊断仪，对所有入组人员进行超声相关的辅助检查，相关参数设定为探头频率为3.5～5 MHz、脉冲多普勒取样容积为1～2 mm、成像及多普勒状态时的超声波强度即空间峰值时间平均强度低于100 m W/cm、滤过频率设定为125 Hz、热指数小于0.4、机械指数小于0.6、调整彩色多普勒增益适中、参数WMF选取low1、参数Pwr选取100%、参数Gn选取—2.0。对所有入组人员的总检查时间限制在15 min以内。分别在化疗前后进行检查。

1.3 血清hCG检测依托于西安交通大学医学部第一附属医院检验科，采用电化学发光法，在化疗前后检测血清hCG。

1.4 随访定期进行GTD标准随访。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料组间比较采用卡方检验（当1≤T＜5时，用连续性校正公式计算卡方值；当N≤40或T＜1时，用Fisher’s确切概率法），计量资料符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 入组人群的一般情况的比较52例GTD患者中，葡萄胎28例（53.8%），侵蚀性葡萄胎20例（38.5%），绒毛膜癌4例（7.7%），所有患者均经彩色多普勒超声和病理学检查确诊。共收集30例对照组的常规妇科查体女性中，12例（40.0%）诊断为阴道炎，18例（60.0%）为常规体检并且未见明显异常者。

GTD组平均年龄为（30.19±7.22）岁，对照组为（30.38±7.66）岁，组间在年龄分布上差异无统计学意义（P＞0.05）。测量对照组和所有GTD组治疗前的子宫体积，GTD组平均体积为（94.35±48.45）cm3，对照组为（47.55±22.06）cm3，差异有统计学意义（P＜0.01，表1）。

对低危妊娠滋养细胞肿瘤患者给予5-氟脲嘧啶单药或者联合甲氨蝶呤进行化疗，如出现耐药则继续给予EMA-CO方案进行化疗；对高危妊娠滋养细胞肿瘤患者则直接给予EMA-CO方案进行化疗。所有的葡萄胎患者均未进行预防性化疗。24例侵蚀性葡萄胎和绒癌患者中，接受化疗并完成相应随访的19例（79.2%），其中侵蚀性葡萄胎16例（66.7%），绒癌3例（12.5%）。

表1 入组人群的一般情况的比较Tab.1 The characteristics of GTD patients and healthy individuals（mean±SD）

2.2 血清hCG测定结果52例GTD患者治疗前hCG中位水平为4 095.5 mIU/mL，全距为33.8～69 970.0 mIU/mL，均高于正常上限的5.3 mIU/mL。对其各亚组进行分析，结果显示葡萄胎、侵蚀性葡萄胎以及绒癌患者治疗前hCG水平差异有统计学意义，绒癌患者高于侵蚀性葡萄胎和葡萄胎患者（P＜0.01）。与治疗前测得相应的hCG数值比较，接受化学治疗的19例侵蚀性葡萄胎和绒癌患者在经历了不同周期（6～12周期）化疗后，其hCG水平均降至正常水平（图1）。

2.3 超声检查结果GTD患者超声检查结果显示：阻力指数（resistance index，RI）值为0.47±0.17（全距0.14～0.86），低于健康对照，差异有统计学意义（P＜0.01）；血管化指数（vascularization index，VI）值为（81.46±20.54）%（范围19.37%～99.95%），血流指数（flow index，FI）值为67.28±20.21（全距3.81～97.67）以及血管血流综合指数（vascularization-flow index，VFI）值为58.12±25.53（全距6.55～97.62），均高于健康对照，差异有统计学意义（P＜ 0.01）。三维能量彩色多普勒超声结果显示，妊娠滋养细胞肿瘤患者RI值低于葡萄胎患者，差异有统计学意义（P＜0.01），而VI、FI以及VFI值则高于葡萄胎患者，差异有统计学意义（P＜0.01，表2）。

图1 妊娠滋养细胞肿瘤患者血清hCG水平（Log10hCG）随化学治疗的下降趋势Fig.1 The decrease tendency of hCG（Log10hCG）level of GTN patients with different cycles of chemotherapy

表2 GTD各亚组子宫肌层RI、VI、FI、VFI值的比较Tab.2 RI，VI，FI and VFI values of different sub-types of GTD patients（mean±SD）

对妊娠滋养细胞肿瘤患者进行相应的化学治疗后，其相关指数测定异常值均呈现恢复正常趋势，18/ 19例妊娠滋养细胞肿瘤患者在自身hCG水平降至正常后，其VI、FI以及VFI值也降至正常范围，即VI＜40.51%，FI＜39.29，VFI＜17.56（本研究定义所有健康对照人群子宫肌层VI、FI、VFI值的95%置信区间的上限值为判断其是否恢复正常的阈值），见图2。

RI值筛查GTD的受试者工作特性曲线（receive operator characteristic curve，ROC）的曲线下面积为0.915（95%置信区间，即95%CI：0.853～0.978），RI值越低，罹患GTD的可能性越大，作为筛查指标鉴别GTD的敏感性为92.3%，特异性为87.5%（图3）。VI、FI以及VFI值筛查GTD的ROC曲线的曲线下面积分别为VI 0.918（95%CI：0.860～0.976），FI 0.919（95%CI：0.860～0.978），VFI 0.934（95% CI：0.883～0.986），VI、FI以及VFI值越高，罹患妊娠滋养细胞肿瘤的可能性越大，其作为筛查指标鉴别GTD的敏感性分别为86.5%、84.6%以及86.5%，特异性分别为90.6%、81.2以及93.7%（图4）。

图2 妊娠滋养细胞患者子宫肌层VI、FI、VFI值随化学治疗的变化趋势Fig.2 The decrease tendency of VI，FI and VFI values of GTN patients with different cycles of chemotherapy

图3 RI值筛查GTD的ROC曲线Fig.3 The ROC of RI value in screening of GTD

图4 VI、FI以及VFI值筛查GTD的ROC曲线Fig.4 The ROC of VI，FI and VFI values in screening of GTD

3 讨 论

通过经阴道彩色多普勒超声检查并分析，本研究发现，妊娠滋养细胞肿瘤子宫肌层的RI值低于葡萄胎患者和正常对照，与疾病的侵袭程度呈现线性负相关，即疾病对子宫肌层螺旋动脉的破坏越明显，肿瘤新生血管越多，导致子宫肌层血流就越丰富；而新生血管管径也相应增粗，导致血流量增大，使得血流收缩峰值速度相应增加，从而导致血流阻力的降低［5-6］。作为三维能量彩色多普勒超声评估肿瘤血管的指数，VI、FI以及VFI值在评估GTD的发生发展中具有非常重要的意义。完全性葡萄胎大体检查其水泡状物质形如串状葡萄，其直径大小由数毫米至数个厘米不等，间隔由纤细的纤维素相连，常混有血块蜕膜等碎片，水泡状物质常占满整个宫腔；而部分性葡萄胎仅有部分绒毛变为水泡，并且可合并胚胎或者胎儿组织，但是胎儿多已死亡，合并足月儿极少，常伴有发育迟缓或多发性畸形。对于葡萄胎妊娠，滋养细胞仅仅侵及子宫内膜层的血管，而绒毛间质的血管则常常消失，或者是仅仅存在极少量的无功能性的毛细血管，因此彩色多普勒超声常常表现为子宫肌层内的血流信号相较于妊娠期妇女要丰富，并且双侧子宫动脉舒张期的血流明显增加，子宫肌层血流阻力下降，而宫腔内的液性暗区则几乎没有血流信号，仅仅可存在一些细小的网状的血流信号。侵蚀性葡萄胎的大体检查则可见子宫肌层存在有大小不等、深浅不一的水泡状组织，但是宫腔内可有原发病灶，也可以没有原发病灶。当侵蚀性葡萄胎的病灶逐渐侵及子宫的浆膜层时，子宫表面则可出现紫蓝色结节，侵蚀病灶则可以穿透子宫的浆膜层或侵润阔韧带内。绒癌则大多数原发于子宫体，但是也有极少数的绒癌可原发于输卵管、宫颈以及阔韧带等部位。绒癌组织常常位于子宫肌层内，但是也可以突向宫腔或穿破浆膜层，无固定形态，与周围组织的分界较清，肿瘤质地软而脆，呈现海绵样，暗红色，常常伴有出血坏死，常常侵犯子宫肌层并破坏肌层血管，从而造成出血坏死。由于肿瘤组织中则不含有间质以及自身血管，肿瘤细胞则依靠侵蚀母体血管供给而获取营养物质，因此妊娠滋养细胞肿瘤常常发生血管结构的异常，诸如原本正常的血管分布层次消失，血管数量增加、血管内径增粗，甚至出现动静脉瘘等，并且妊娠滋养细胞可逆行侵蚀子宫螺旋动脉，甚至各级较大子宫动脉，并且可形成新生血管，但是由于这些新生的血管缺乏相关血管壁的肌肉组织，导致子宫病灶区域以及其周围组织区域的血流异常丰富，从而可形成大量的低阻血流。因此，子宫肌层的彩色多普勒声像图常常表现为子宫肌层内蜂窝状回声部位呈现局灶性彩色血流信号丰富区域，形态不规则，常呈五彩镶嵌的彩球状。

本研究结果表明，妊娠滋养细胞肿瘤的VI、FI、以及VFI值高于葡萄胎，并且高于正常人群的血管指数。伴随着针对妊娠滋养细胞肿瘤的化学治疗，3个血管指数也相应的呈现下降趋势，这也与肿瘤的血管密度高于良性肿瘤、高于正常对照的结论相一致。VI值主要代表检测区域组织内的能被检测到的血管，在肿瘤发生发展过程中，新生血管往往扮演着重要的角色，肿瘤的恶性程度越高，所需要的供给血管也就越多，相应的VI值也升高，而随着治疗进展，肿瘤新生血管一方面生长受到抑制，一方面伴随着肿瘤体积的缩小，相应供给血管也相应减少，VI值也就进一步降低；而FI值则表明了在检测的瞬间所检测区域内通过的红细胞量，因此伴随着恶性肿瘤营养物质的需求量增加，相应的携带营养物质的红细胞量也就增加，恶性肿瘤组织的FI值也就相应升高；监测区域的血管信息和血流信息相结合，得出的VFI值，也就相应反映肿瘤发生发展与血管指数相互的关系［7］。

结合hCG水平变化进行分析，19例接受治疗的妊娠滋养细胞肿瘤患者中，18例在hCG水平恢复至正常后，相应的血管指数也恢复至正常水平，但是其中1例患者在hCG水平降至正常范围后，VI、FI以及VFI值却还未降至正常水平，这也提示作为肿瘤治疗效果的一项评判指标，尚未恢复至正常，同时意味着该患者有可能还需要进一步治疗。另外，hCG作为一项显示相关激素水平的指标，间接表现了人绒毛膜的功能状态，结果受多种因素影响，如不同厂家试剂盒采用的抗体各异，测定方法不同、实验室的条件及实验者水平的差异等，在临床实践工作中常需综合分析结果并摒除假阴性和假阳性［8］。而本研究中相应的血管指数则可以直接显示病灶部位大小、形态及血流状态，能够较为直观表现病变部位的器质性改变。因此，依托于血管指数这项评判标准，也能够更加直观的评判GTD患者病灶的转归。同时，三维能量彩色多普勒超声在GTD的诊断和治疗效果评估中具有实时性的优势，并可以提供相应的影像学资料［9-10］。进一步将三维能量彩色多普勒超声与血清hCG测定相结合，可能成为GTD诊断以及鉴别诊断的“新标准”，二者的联合检测也能为GTD治疗效果的评价提供更加全面、客观的理论支持。

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（编辑 国 荣）

Application of three-dimensional power Doppler in diagnosing and treating gestational trophoblastic disease

WANG Wei，HAN Zhen，TIAN Xue-ye，ZHANG Ting，WANG Yan-yan，AN Rui-fang
（Department of Gynecology and Obstetrics，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University Health Science Center，Xi’an 710061，China）

ObjectiveTo clarify the reliability of three-dimensional power Doppler as a quantitative method in detecting gestational trophoblastic disease（GTD）and assessing its therapeutic effect.MethodsWe prospectively collected a database of 52 patients with GTD diagnosed at the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from December 2011 to October 2013 and 30 healthy women as controls.Sonography was performed using a Voluson E8.Resistance index（RI），vascularization index（VI），flow index（FI）and vascularization-flow index（VFI）of the region of interest were collected for further analysis.ResultsOf the 52 GTD datasets，variation from the mean value was RI 0.47±0.17；VI（81.46±20.54）%；FI 67.28±20.21；and VFI 58.12±25.53.Three-dimensional power Doppler examination indicated that there were significant differences in RI，VI，FI and VFI values between healthy individuals and patients in each subgroup（P＜0.01）.Further，after combining invasive hydatidiform mole and choriocarcinoma groups，it also showed a significant difference between hydatidiform mole group and the combined malignant group（P＜0.01）.And the abnormal sonographic and power Doppler findings in GTD were resolved when chemotherapy was given successfully.ConclusionRI，VI，FI and VFI values were more related to the information of tumor blood flow，and more intuitive to manifest the status of the disease.They could be new methods in diagnosing and assessing treatment of GTD for their real-time nature.

three-dimensional ultrasound；power Doppler；gestational trophoblastic disease；diagnosis

R71

A

10.7652/jdyxb201506021

2015-01-11

2015-05-27

国家自然科学基金资助项目（No.81172489）

Supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81172489）

安瑞芳.E-mail：anruifang@163.com

优先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150928.1753.026.html（2015-09-28）