重组人脑利钠肽改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并充血性心力衰竭患者心肺功能的研究

张小芳

(四川省新津县人民医院呼吸科，四川 成都 611430)

重组人脑利钠肽改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并充血性心力衰竭患者心肺功能的研究

张小芳

(四川省新津县人民医院呼吸科，四川 成都 611430)

目的 探讨重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriureticpeptide，rhBNP)对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并充血性心力衰竭(CHF)患者心肺功能的影响，并分析可能的机制。方法 40例AECOPD合并CHF患者按随机数字表法分为两组各20例，分别给予rhBNP治疗(rhBNP组)和消心痛治疗(对照组)，其它基础治疗相同。用ELISA法测定血清IL-6及BNP含量，彩色多普勒超声心动图(CDE)测定左室心脏指数(CI)，射血分数(LVEF)、肺动脉平均压(PAMP)。观察两组用药前后心功能、血气及血流动力学指标及5d后血清IL-6水平的变化。结果 用药后两组心功能均改善(P< 0.05)。两组在降低患者血清IL-6方面差异有统计学意义(P< 0.05)。治疗后，rhBNP组血清BNP含量明显降低，CI、LVEF水平升高(P< 0.01)。结论 rhBNP可以显著改善AECOPD并CHF患者心肺功能，减低血清BNP含量及IL-6浓度。可能的机制是降低心肌氧耗以及扩张冠状动脉，增加心肌供血供氧，改善心肌缺血情况下炎性细胞因子释放有关。

AECOPD；重组人脑利钠肽；充血性心功能衰竭；白细胞介素-6

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重期(AECOPD)是指COPD的一种急性起病的过程，一般呈急性方式发作，常伴发慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)等心脏疾患。有研究表明脑利钠肽(human brain natriureticpeptide，BNP)是在心室容积扩张和压力负荷增加时直接由心室肌快速分泌的一种心脏神经激素，其血液浓度能直接反映心功能损伤或衰竭的状态[1]，可以作为反映CHF严重程度及病情判断的指标[2]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriureticpeptide，rhBNP)是利用重组技术人工合成的一种多肽，其在慢性心功能衰竭中的应用已成为研究的热点，已于2001年由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，2005年又被欧洲心脏病学会列入慢性心功能衰竭的治疗指南。我国对rhBNP用于治疗慢性心功能衰竭也已逐渐进入临床应用阶段。本研究通过观察rhBNP对AECOPD并CHF患者症状缓解、以及治疗前后心功能，血气、血流动力学指标、血清IL-6水平的变化，探讨rhBNP对AECOPD并慢性心功能衰竭的疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年10月至2014年5月我院AECOPD合并CHF患者40例，均参考2004年美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)推出的COPD诊断标准，判定AECOPD的Ⅱ级和Ⅲ级患者；左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%的患者；排除标准：各类先天性心脏病患者或肝、肾功能不全患者。按随机数字表法分为rhBNP组和对照组各20例。rhBNP组男8例，女12例，年龄(70.2±10.6)岁；对照组男10例，女10例，年龄(69.8±11.4)岁。两组患者年龄、体重、病情比较差异无统计学意义(P> 0.05)。所有患者均住院治疗，并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均采用相同的常规治疗方案，卧床休息、控制诱因、利尿剂、ACE抑制剂、洋地黄药物、抗感染、持续的低浓度吸氧。rhBNP组加用rhBNP 1.5 μg/kg静脉注射(新活素，西藏药业)，持续0.0075～0.01 μg/(kg·min)静脉滴注；对照组用硝酸异山梨酯注射液(消心痛，鲁南制药)10 mg，静脉滴注，5天后观察疗效。

1.3 观察指标 所有患者治疗前后由相同的有经验的心脏超声医生测定心率(heart rate，HR)、呼吸频率、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastole blood pressure，DBP)、左室心脏指数(cardiac index，CI)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肺动脉平均压(pulmonary arterial mean pressure，PAMP)。血气指标：动脉血氧分压(PaO2)，动脉血氧饱和度(SaO2)，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，血液pH值以及血清IL-6、BNP浓度。测试6分钟步行距离。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后HR、SBP、DBP及血清K+变化 两组患者治疗后HR、SBP、DBP及血清K+均显著下降(P< 0.05)，两组间比较差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗后HR、SBP、DBP及血清K+变化

*与治疗前比较，P< 0.05

2.2 两组患者治疗后心功能指标及血流动力学变化 两组患者治疗后CI及LVEF均明显升高，PAMP明显降低，6分钟步行距离明显延长(P< 0.05)。rhBNP组患者上述指标变化较对照组更为明显，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后CI，LVEF，PAMP及6分钟步行距离变化

*与治疗前比较，P< 0.05；#与对照组比较，P< 0.05

2.3 两组患者治疗后动脉血气指标变化 两组患者治疗后PaO2、SaO2及pH值升高，PaCO2降低(P< 0.05)，两组间上述指标比较，差异也有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后动脉血气指标变化

*与治疗前比较，P< 0.05；#与对照组比较，P< 0.05

2.4 两组治疗后血清IL-6及BNP水平 两组患者治疗后血清IL-6水平降低(P< 0.05)，rhBNP组治疗第5天进一步减低(P< 0.05)，对照组治疗第1、5天IL-6水平差异无统计学意义(P> 0.05)。两组治疗后血清BNP降低，组间比较差异也有统计学意义(P< 0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清IL-6及BNP水平比较

*与治疗前比较，P< 0.05；#与对照组比较，P< 0.05；△与rhBNP组治疗第1天比较，P< 0.05

2.5 不良反应 rhBNP组治疗后出现症状性低血压1例，停药后症状很快消失。对照组出现低血压1例，停药后血压逐渐恢复，症状消失，头部胀痛1例，恶心呕吐2例，停药后2～24 h恢复正常。

3 讨论

目前普遍认为CHF的发生、发展中存在体液中多种免疫和细胞因子的参与[4，5]，这些细胞因子相互作用，通过复杂的网络调控促进病情加重[3]。其中，慢性肺脏疾患合并心功能衰竭引起的细胞因子及其相互作用逐渐受到关注。CHF患者左室功能异常时，肺血管内皮细胞功能受到影响。比如，高血压、心肌梗死等引起心功能衰竭，首先影响心脏的舒张功能，继而引起肺循环压力的升高，肺血管内皮细胞切应改变，内皮细胞合成和分泌功能异常，包括一些神经内分泌物质的合成减少及一些炎性细胞合成和分泌的增加，其中炎性细胞因子变化进一步影响心脏功能，促进心室的重构，导致心功能衰竭加重。

研究表明[6，7]，COPD和心功能衰竭的发病机制中有相同细胞因子参与，其中IL-6、IL-8、TNF-α 共同参与了 COPD 复杂的炎症反应，是构成 COPD 气道炎症的复杂的炎症细胞、细胞因子网络的重要组成成份，并且相互促进，加速局部炎症的发生发展，最终导致气道结构的重塑和气流阻塞的形成，是反映 COPD 病程的主要指标。

CHF患者外周血中IL-6水平呈显著增高，且与心功能的等级变化有关[8]。IL-6可以诱导肝细胞产生血清纤维蛋白原，促进血栓形成，并促进心肌细胞表达细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，增强中性粒细胞对心肌细胞粘附作用，促进中性粒细胞释放氧自由基，对心肌细胞产生毒性作用，直接损伤心肌细胞，引起心肌细胞的凋亡，加重心室重构。研究显示，IL-6可通过显著增加心肌细胞心钠肽和BNP基因表达而导致心功能恶化[8，9]。BNP是一种肽类激素，具有利尿、排钠、扩血管，拮抗RAS系统，抑制ET-1的分泌和抑制交感神经系统等多种作用。血清BNP水平与心功能衰竭患者严重程度有相关性，与老年心功能衰竭患者LVEF、心功能分级及预后密切相关，可为临床诊断老年心功能衰竭以及评估心功能衰竭严重程度提供重要参考[10]。

心功能衰竭的失代偿期，BNP分泌增加，但相对不足。补充外源性的BNP是心功能衰竭治疗的突破性进展。rhBNP是基因重组技术，是一种利用重组DNA技术合成的生物制剂，具有32个氨基酸，与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，通过选择性扩张血管，利尿排钠，拮抗神经内分泌，抗心肌重塑等纠正血流动力学紊乱，降低心脏前后负荷，而改善心功能。rhBNP经FDA批准已用于心功能衰竭的治疗[11]，临床应用中获得了肯定的疗效，可改善患者心功能，抑制相关炎性因子水平[12～14]。研究显示心功能衰竭患者其血BNP 水平与LVEF、LVFS 之间呈直线负相关[15]。本研究发现AECOPD并CHF患者在在常规治疗基础上，加用rhBNP治疗5天后，较对照药物消心痛明显改善患者心脏功能指标，包括心脏CI及LVEF值升高，PAMP明显降低，6分钟步行距离明显延长；改善患者通气功能，包括PaO2、SaO2以及血液pH值的升高，PaCO2的降低。

研究发现[15]，rhBNP可以显著降低AECOPD并CHF患者血清BNP含量及IL-6浓度，机制可能与其扩张全身动静脉，降低心肌氧耗以及扩张冠状动脉，增加心肌供血供氧，改善心肌缺血情况下炎性细胞因子释放有关。本研究发现，rhBNP可降低AECOPD并CHF患者血清IL-6和BNP水平，差异较对照组消心痛有统计学意义。分析可能由于心功能逐渐改善后，通过负反馈减少IL-6和内源的BNP释放。

鉴于AECOPD并CHF的病理生理学机制，特别是神经体液因子系统过度激活对心室重构起重要的触发作用，治疗中阻断此环节是有效阻断心脏功能继续恶化的有效措施。研究表明rhBNP能改善急性心功能衰竭患者的血流动力学和临床状况[12，13，16～19]，抑制慢性心功能衰竭过程中过度释放的炎症介质[14，20，21]，减轻以IL-6为主导的炎症因子对心肌细胞的毒性作用，避免心肌细胞在过度炎症因子刺激下发生凋亡，最终减缓心室重构，从而改善患者长期预后，降低死亡率。rhBNP不良反应少，低血压的发生率低。为AECOPD合并心功能衰竭患者的治疗提供了新的治疗方法。

本研究显示，AECOPD并CHF患者在常规治疗基础上加用rhBNP治疗5天后，患者一般状况，包括心率、收缩压、舒张压，6分钟步行距离均有明显改善；心功能逐渐恢复，包括左室心脏指数、左室射血分数升高，肺动脉平均压减低；动脉血气指标显示二氧化碳潴留得到缓解，包括动脉血氧分压和动脉血氧饱和度的升高，血液pH值稍升高，动脉血二氧化碳分压减低；血清BNP及IL-6水平出现明显下降。以上指标变化较对照组有明显的差异。

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The improvement of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease concomitant with chronic heart failure by recombinant human brain natriuretic peptide

ZHANG Xiao-Fang

(Respiratory Department，The Xinjin People’s Hospital，Chengdu 611430，China)

Objective To evaluate the effects of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP)on improvement of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)concomitant with congestive heart failure(CHF)，and to find the possible underlying mechanisms.Methods Forty patients with AECOPD concomitant with CHF were recruited in this clinical trials，and randomly divided into intervention group(n= 20)and control group(n= 20).The intervention group was treated with rhBNP while the control group was treated with isosorbide dinitrate.Left ventricular ejection fraction(LVEF)，cardiac index(CI)，and pulmonary arterial mean pressure(PAMP)were measured using a color Doppler echocardiography(CDE).The cardiac function，blood gas and hemodynamic indexes and plasma IL-6 and BNP level were observed before and after 5 days of the treatment in each group，respectively.Results Compared with the control group，the cardiac function was improved and IL-6 was decreased significantly after 5 days of treatment in the intervention group(P<0.05).After treatment，in the intervention group serum BNP concentration was dramatically decreased while levels of CI and LVEF were increased when compared to the control group(P< 0.01).Conclusion rhBNP can significantly reduce the concentration of serum BNP and IL-6 levels in patients with AECOPD concomitant with CHF.The rhBNP may expand coronary artery，reduce myocardial oxygen consumption，increase supply of blood and oxygen，and reduce inflammatory cytokine release in the condition of myocardial ischemia.

AECOPD；Brain natriuretic peptide；Congestive heart failure；Interleukin-6

R563.3；R541.5

A

1672-6170(2015)05-0121-04

2014-09-23；

2015-03-10)