恩替卡韦对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝脏瞬时弹性的影响*

罗俊华，巴元明

(1.湖北中医药大学临床医学院，武汉 430065；2.广州军区武汉总医院干部病房一科，武汉 430070)

·药物与临床·

恩替卡韦对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝脏瞬时弹性的影响*

罗俊华1，2，巴元明1

(1.湖北中医药大学临床医学院，武汉 430065；2.广州军区武汉总医院干部病房一科，武汉 430070)

目的 探讨恩替卡韦对HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者肝脏瞬时弹性值(LSM)的影响及临床意义。方法 72例HBeAg阴性CHB患者随机分为对照组和治疗组。对照组32例予以拉米夫定100 mg·d-1，po，治疗组40例予以恩替卡韦0.5 mg·d-1，po，疗程48周。检测两组患者治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、玻璃酸(HA)及HBV-DNA水平，同时运用肝脏瞬时弹性超声成像(FS)测量LSM值。 结果 恩替卡韦治疗48周后，患者血清ALT、HA较治疗前显著下降(P<0.05或P<0.01)，治疗组治疗前后LSM分别为(14.5±9.2)，(8.9±3.3) kPa，对照组分别为(15.1±8.5)，(11.5±3.1) kPa；治疗组HBV-DNA阴转患者LSM显著低于HBV-DNA阳性患者(P<0.05)，但HBV-DNA水平与LSM无显著相关性(r=0.501，P=0.140)。结论 LSM下降是恩替卡韦抗病毒治疗有效的表现之一，LSM可作为恩替卡韦治疗HBeAg阴性CHB患者疗效评估及随访观察的新指标。

恩替卡韦；肝炎，乙型，慢性；瞬时弹性超声成像

瞬时弹性超声成像(fibroscan，FS)因其快速、便捷、无创、客观及可重复性，已被广泛用于临床慢性肝病肝纤维化的早期诊断和监测[1]。国内大量研究表明FS可较为准确地诊断慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者肝纤维化程度[2]，尤其评估显著肝纤维化和肝硬化准确性高[3]。2011年11月—2013年2月，笔者观察HBeAg阴性CHB患者恩替卡韦抗病毒的疗效与肝脏瞬时弹性值(liver stiffness measurement，LSM)的关系，旨在探讨FS在恩替卡韦抗病毒疗效评估中应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集在湖北中医药大学附属医院肝病中心门诊就诊的HBeAg阴性CHB患者72例，所有患者诊断均参照2011年《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[4]。排除同时或重叠感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，排除合并人类疱疹病毒、巨细胞病毒、人获得性免疫缺陷病毒感染，排除合并药物中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及脂肪肝、自身免疫性肝炎等。将72例患者按计算机产生随机数字表法分为治疗组40例和对照组32例。治疗组男28例，女12例，年龄18～65岁，平均(37.9±13.2)岁，对照组男23例，女9例，年龄18～65岁，平均(38.1± 13.7)岁。两组患者在年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、清蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血小板(platelet，PLT)等指标差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性(表1)。所有患者对本研究均知情同意，相关程序符合医学伦理学有关标准，并取得医院人体试验委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组给予拉米夫定(商品名：贺普丁，中国苏州葛兰素史克制药有限公司，批准文号：国药准字H20030581，规格：每片100 mg)100 mg·d-1，po，治疗组给予恩替卡韦(商品名：博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：每片0.5 mg )0.5 mg·d-1，po。连续治疗48周。

表1 两组患者基本资料比较

1.3 观察指标 收集两组患者治疗前后的一般资料，并检测血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、玻璃酸(hyaluronic acid，HA)、乙型肝炎三系定量及HBV-DNA定量。同时予FS测定治疗前后肝脏瞬时弹性(Fibroscan502型仪器，法国Echosens公司)，操作方法参照用户手册。选右腋前线至右腋中线第7，8，9 肋间为检测区域，要求成功检测次数≥10次，成功率(成功检测次数/总检测次数)≥60%，取检测值中位数为最终测定结果，并以LSM表示。

2 结果

2.1 血清ALT、HA的变化 结果见表2。两组治疗前ALT、HA水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗48周后，治疗组 ALT、HA较前明显下降(tALT=2.556，P<0.05；tHA=2.698，P<0.01)，对照组ALT、HA亦较前下降(tALT=2.232，tHA=2.341，P<0.05)，且治疗组HA降低程度与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后ALT和HA的比较

与本组治疗前比较，*1P<0.05，*2P<0.01；与对照组同期比较，*3P<0.05

2.2 LSM的变化 结果见表3。两组治疗前LSM水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组LSM较前明显下降(tLSM=2.555，P<0.01)，对照组LSM亦下降(tLSM=2.147，P<0.05)，且治疗组LSM降低程度与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。另外治疗组治疗结束后ALT均正常的HBV-DNA 阳性患者其肝脏LSM值明显高于HBV-DNA 阴转患者[(10.34±3.77)和(7.41±1.99) kPa]，差异有统计学意义(t=2.171，P<0.05)。

表3 两组治疗前后LSM的比较

与本组治疗前比较，*1P<0.05，*2P<0.01；与对照组同期比较，*3P<0.05

2.3 相关性分析 Pearon相关分析显示恩替卡韦治疗组ALT正常的HBV-DNA 阳性人群HBV-DNA 定量与LSM 之间无明显相关性(r=0.501，P=0.140)。

2.4 不良反应 两组患者治疗期间均未见严重药物不良反应，个别患者出现轻微中上腹部不适等消化道症状，经对症治疗均能缓解，无其他不良反应。所有患者均按计划完成治疗。

3 讨论

HBeAg阴性CHB是指血清HBsAg持续阳性> 6个月，HBeAg阴性≥6个月，伴或不伴抗-HBe阳性，HBV-DNA阳性，ALT持续或反复异常；肝组织学检查有乙型肝炎相关的中、重度炎症坏死；HCV和HDV标志物阴性；排除合并其他嗜肝病毒感染、使用肝毒性药物、嗜酒、代谢性肝病或自身免疫性肝病等。因HBeAg阴性CHB的进展和远期预后与病毒水平密切相关，因此抑制HBV复制或清除HBV感染仍是HBeAg阴性CHB治疗的关键[5]。恩替卡韦是一种核苷类衍生物，是目前治疗HBeAg阴性CHB抗病毒的希望之药，与拉米夫定比较，它具有更强效抗病毒，更低耐药率，更好改善肝组织学病变的特点[6-7]。本研究40例HBeAg阴性CHB患者予以恩替卡韦抗病毒治疗48周，不仅HBV得到不同程度的抑制和清除，而且肝功能得到改善，更大程度减轻患者肝纤维化，HA及ALT较治疗前均明显降低(P<0.05或P<0.01)，说明恩替卡韦疗效显著。

HBeAg阴性CHB占慢性HBV感染中的70%。研究表明，它具有与HBeAg阳性CHB不同的临床特征，这类患者年龄偏大，病程偏长，肝炎持续时间长，易反复发病，抗病毒疗效差，容易进展为肝硬化及终末期肝病[8]。因此，HBeAg阴性CHB作为CHB中的一种独立类型，在临床中更迫切需要一种准确判断肝病炎症及纤维化的方法，来帮助判定疗效和疾病预后及转归。经皮肝脏穿刺活组织检查术目前被认为是评价慢性肝病炎症和纤维化的“金标准”。但该检查有创并存在一定的并发症(病死率0.03%～0.10%)[9]，同时取样误差导致对肝脏纤维化程度的低估及病理医师的诊断差异[10]，使其不适合患者长期随访。

近年来，FS作为一种快速便捷的评价肝纤维化及炎症程度的新手段，已广泛应用于临床，其价值亦逐渐得到认可。大量研究资料表明，LSM所反映出的肝纤维化程度与肝活检组织病理学结果一致性良好[11-12]。本研究分析恩替卡韦治疗48周后，HBeAg阴性CHB患者肝脏LSM值的变化。结果显示随着HA、 ALT的下降，治疗后患者LSM的水平亦较前明显降低(P<0.01)。证实恩替卡韦能降低CHB患者肝脏弹性值，提示LSM能有效评价恩替卡韦抗病毒治疗的有效性。

本研究还分析治疗组治疗48周后ALT均正常的HBV-DNA 阳性人群与HBV-DNA阴转人群的LSM值，结果表明HBV-DNA 阳性人群LSM值明显高于HBV-DNA 阴性患者(P<0.05)。为了进一步探索HBV-DNA与肝脏LSM的相关性，本研究还了解ALT正常的HBV-DNA 阳性人群HBV-DNA 定量与LSM 之间的关系，结果显示两者无明显相关性(P>0.05)，这与WONG等[13]报道一致。这一结果说明影响肝脏LSM值测定的因素比较多，其中包括年龄、体质量、ALT、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、Alb、PLT等[14]，因此临床中特殊情况下需综合考虑和动态观察。

总之，FS作为一种新型的快速无创的检测手段，对于HBeAg阴性CHB患者肝纤维化、肝硬化具有诊断价值，对于抗病毒疗效评价及随访具有非常重要的意义，值得临床推广。

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2014-01-11

2014-02-18

*国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2012052)

罗俊华(1976-)，女，湖北汉川人，主治医师，硕士，在读博士，从事老年相关疾病临床及科研工作。电话：(0)13343448246，E-mail：changjiangnie@sina.com。

R978.7;R512.62

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1004-0781(2015)02-0202-03