伊伐布雷定治疗窦性心动过速的Meta分析

邱爽，杨波，平海芹，王慧

荟萃分析

伊伐布雷定治疗窦性心动过速的Meta分析

邱爽，杨波，平海芹，王慧

目的 系统评价伊伐布雷定治疗窦性心动过速的临床疗效。方法 通过检索万方数据库、维普数据库、中国期刊全文数据库、PubMed数据库、Embase数据库、SCI/SSCI/A&HCI数据库、Science Direct数据库、Springer电子期刊及电子图书、Cochrane数据库中所有评价伊伐布雷定治疗窦性心动过速的随机或非随机对照试验(检索时间均为建库至2015年1月)，对纳入的研究进行Jadad质量评分, 以静息心率、平均心率、最大心率、最小心率、日间心率、运动最大心率等6个数据的加权均数差(WMD)为疗效指标，采用Rev Man 5. 2软件进行Meta分析。结果 共纳入8项研究，均为英文文献，病例总数231例，治疗组116例，对照组115例。Meta分析表明，对于窦性心动过速患者，伊伐布雷定能有效降低静息心率(WMD=-29.55，95%CI -32.69～-26.41，P<0.01)，降低平均心率(WMD=-23.41,95%CI -24.81～-22.00，P<0.01)，降低最大心率(WMD=-28.69，95%CI -32.03～-25.34，P<0.01)，降低最小心率(WMD=-11.42,95%CI -13.86～-8.98，P<0.01)，降低日间心率(WMD=-23.90,95%CI -25.91～-21.89，P<0.01)，降低运动最大心率(WMD=-25.20，95%CI -34.40～-15.99，P<0.01)。结论 伊伐布雷定对窦性心动过速有一定疗效，但其长期疗效及安全性有待高质量的随机对照研究及循证医学证实。

伊伐布雷定；窦性心动过速；系统分析

窦性心动过速(IST)是一种起源于窦房结的阵发性心动过速,多表现为阵发性心悸，在休息和/或运动中相对或绝对的与生理需要不成比例的提高窦性心率的临床综合征，该综合征患者多为年轻女性，临床表现多样，从间歇性心悸到多系统症状包括头晕、体位性低血压、晕厥、胸痛、呼吸困难、腹部不适、焦虑、抑郁等。β-阻滞剂和钙通道阻滞剂是IST传统治疗的第一线药物，其负性肌力、负性传导等作用致使其在低血压、哮喘、外周血管病患者中的应用受到了限制，部分患者似乎不能耐受其不良反应。一些研究者近年也提出射频消融方法治疗IST，但疗效并不确切，心动过缓的风险和复发率高的限制及并发症的风险仍亟待解决。起搏离子流If通道是超极化激活的环核苷门控通道，而伊伐布雷定则是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，其单纯减缓心率作用对窦性心动过速、稳定型心绞痛、心力衰竭乃至其他心血管疾病来说无疑是一个理想治疗药物，有良好的临床应用前景。国内外多项研究表明伊伐布雷定在治疗窦性心动过速方面发挥着重要作用[1～11]。为探究伊伐布雷定治疗窦性心动过速的疗效，我们用Meta分析的方法对伊伐布雷定治疗窦性心动过速的疗效进行系统评价，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 (1)研究类型：所有比较伊伐布雷定治疗窦性心动过速的随机对照或非随机对照研究，文献均为公开发表，且资料完整，不论是否采用盲法。文献语种为中文和英文。(2)研究对象：给予伊伐布雷定治疗窦性心动过速的患者。(3)干预措施:治疗组给予伊伐布雷定治疗，对照组给予安慰剂或自身对照。(4)结局指标：随访结束时以患者静息心率、平均心率、最大效率、最小心率、日间心率、运动最大心率等6个数据的加权均数差(WMD)为疗效指标。排除无法获得全文、资料不全、重复发表的文献。

1.2 文献检索 (1)数据库检索:通过检索万方数据库、维普数据库、中国期刊全文数据库、PubMed数据库、Embase数据库、SCI/SSCI/A&HCI数据库、Science Direct数据库、Springer电子期刊及电子图书、Cochrane数据库(建库至2015年1月)，纳入所有伊伐布雷定治疗窦性心动过速的随机对照或非随机对照研究。(2)检索策略：中文数据库所采用的检索词有“伊伐布雷定”“窦性心动过速”“异常窦性心动过速”“心率”“随机对照试验”。英文数据库所采用检索词有“inappropriate sinus tachycardia”“sinus tachycardia”“ivabradine”“heart rate”“randomized controlled trial”。

1.3 文献筛选 由2名评价者按照设定的纳入标准、排除标准，对所有文献进行评价，对于雷同或重复的文献，仅选择质量较高、资料完整的文献。

1.4 质量评价 采用Jadad评分法[12]评价文献质量，包括3个方面的内容：随机、盲法、失访及退出情况。如果文章有提到随机、盲法、失访情况，有1项则加1分，共为3分。若对随机具体方法进行正确描述，则加1分。描述盲法不正确减1分，正确则加1分。若随机和盲法未描述既不加分也不减分，总分5分，达到3分以上则认为文献质量较高。

1.5 资料提取 内容包括研究者、发表年份、所选药物及剂量、研究起点病例数、完成试验总病例数、实验组/对照组例数、Jadad评分。然后再由另一名研究者对数据资料进行核对，以保证结果的可靠性。

1.6 统计学方法 采用RevMan5.2统计软件分析。对连续性变量采用WMD或标准加权均数差，以95%可信区间(CI)表示。对临床研究的结果进行异质性检验,存在异质性时采用随机效应模型分析；不存在异质性则采用固定效应模型分析。采用漏斗图检验文献有无发表偏倚，若漏斗图不对称或不完全对称提示可能存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般情况及质量评价 通过搜索数据库阅读文献，初筛纳入文献37篇。认真阅读全文排除结局指标无心率降低的文献29篇，最终入选文献8篇[1～8]，均为英文文献，病例总数231例，治疗组116例，对照组115例。纳入研究文献基本特征及质量评分见表1。

表1 纳入研究文献基本特征

2.2 伊伐布雷定降低静息心率的疗效 有4篇文献[1，3，5，6]以静息心率作为疗效指标，异质性分析显示异质性较大(I2=86%，P<0.01),故采用随机效应模式进行分析，合并效应量后进行Meta分析显示差异有统计学意义(WMD=-29.55，95%CI -32.69～-26.41，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低窦性心动过速患者静息心率。见图1。

2.3 伊伐布雷定降低平均心率的疗效 8篇文献[1～8]均以平均心率作为疗效指标，异质性分析显示异质性较大(I2=87%，P<0.01),故采用随机效应模式进行分析，合并效应量后进行Meta分析显示差异有统计学意义(WMD=-23.41，95%CI -24.81～-22.00，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低窦性心动过速患者平均心率。见图2。

2.4 伊伐布雷定降低最大心率的疗效 8篇文献[1～8]均以最大心率作为疗效指标，异质性分析显示异质性较小(I2=2%，P=0.42), 故采用固定效应模型进行分析，合并效应量后进行Meta分析显示差异有统计学意义(WMD=-28.69，95%CI -32.03～-25.34，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低窦性心动过速患者最大心率。见图3。

2.5 伊伐布雷定降低最小心率的疗效 5篇文献[1，2,3,6,7]以最小心率为疗效指标，异质性分析显示异质性较小(I2=0%，P=0.69), 故采用随机效应模式进行分析，合并效应量后进行Meta分析显示差异有统计学意义(WMD=-11.42，95%CI -13.86～-8.98，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低窦性心动过速患者最小心率。见图4。

2.6 伊伐布雷定降低日间心率的疗效 5篇文献[1，2,4,5,6]以日间心率为疗效指标，异质性分析显示异质性较大(I2=85%，P<0.01), 故采用固定效应模式进行分析，合并效应量后进行Meta分析显示差异有统计学意义(WMD=-23.90，95%CI -25.91～-21.89，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低窦性心动过速患者日间心率。见图5。

2.7 伊伐布雷定降低运动最大心率的疗效 3篇文献[1,3,6]以运动最大心率为疗效指标，异质性分析显示异质性较小(I2=28%，P=0.25), 故采用随机效应模式进行分析，合并效应量后进行Meta分析显示差异有统计学意义(WMD=-25.20，95%CI -34.40～-15.99，P<0.01)。伊伐布雷定能有效降低窦性心动过速患者运动最大心率。见图6。

2.8 文献发表偏倚评估 对纳入文献进行漏斗图分析，各项研究效应点分布并不完全对称，提示文献可能存在发表偏倚。见图7。

2.9 敏感性分析 比较使用随机效应模型与固定效应模型的Meta分析结果，最终结论一致。

图7 文献发表偏倚漏斗图

3 讨 论

本文结果显示伊伐布雷定治疗窦性心动过速患者静息心率、平均心率、最大效率、最小心率、日间心率、运动最大心率均有显著降低。且伊伐布雷定有很好的耐受性，不良反应少，因此，认为伊伐布雷定能有效治疗窦性心动过速是合理的。

窦性心动过速是一种不正常的心脏节律紊乱。诊断标准为持续的非阵发性日间窦性心率>100次/min，排除常见增加心率的疾病如发热、甲状腺功能亢进、贫血、嗜铬细胞瘤等，且需排除房性心动过速等其他室上性心动过速。目前报道的窦性心动过速的病因包括：窦房结自律性增强，自主神经功能的改变(交感神经活性增强或减少副交感神经减弱)，脑干功能失调，β-肾上腺素能受体的自身抗体增加等。窦性心动过速可伴有心悸、头晕、晕厥、焦虑、抑郁等症状，伊伐布雷定可明显改善IST患者的相关症状，且近50%患者症状可完全消失，其在降低心率的同时,不影响心内传导,不良反应少[11，12]。伊伐布雷定是一种新型的，高选择性的If通道阻断剂，也就是调节窦房结起搏活动中最重要的离子电流的抑制剂。减缓了心脏舒张细胞去极化，与传统的心率降低剂不同，伊伐布雷定在降低心率的同时而不影响心肌收缩，心室复极，或心内传导。心率的增加是全因死亡率和心血管病病死率的独立危险因素，因此，选择合理的治疗方案控制心率有助于阻止病情的进展，改善患者生活质量，该药有望成为减缓窦性心动过速患者心率及其临床症状的重要药物。更有研究表明伊伐布雷定有抗凋亡、抗纤维化和抗心肌肥厚，改善血流动力学等作用[13]，多项研究证实伊伐布雷定治疗心力衰竭、稳定型心绞痛、心脏移植术后、急性冠状动脉综合征的显著疗效。在病毒性心肌炎、心室颤动、多脏器功能衰竭等心血管疾病也有新的进展和良好应用前景[14]。

综上，伊伐布雷定适用于窦性心动过速尤其是不能耐受β-阻滞剂和钙通道拮抗剂不良反应的患者。然而本文中纳入的各项研究效应点不完全对称，提示可能存在发表偏倚，且目前临床研究较少，纳入的病例数较少，随访时间较短，对于伊伐布雷定长期的安全性和有效性尚不能完全肯定，且本研究所纳入文献均在国外完成，而国内尚无大样本临床试验，因此还有待设计严谨、规模更大、多中心随机对照研究与循证医学研究加以证实。

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A Meta-analysis of ivabradine in treatment of inappropriate sinus tachycardia

QIUShuang,YANGBo,PINGHaiqin,WANGHui.DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:YANGBo,E-mail:yybb112@whu.edu.cn

Objective To systemic evaluate clinical curative effect of ivabradine in treatment of sinus tachycardia.Methods Through the retrieval of Wanfang database, VIP database, China journal full text database, PubMed, EMBASE database, database SCI/SSCI/A&HCI, science direct database, Springer electronic journals and electronic books, the Cochrane Database, all evaluation of Ivabradine for treatment of sinus tachycardia random or non-randomized control trials (retrieval time from state of the database to January 2015), the included studies were evaluated by Jadad quality score, resting heart rate, average heart rate, maximum heart rate, minimal heart rate, daytime heart rate, maximum exercise heart rate were weighted the mean difference (WMD) as the therapeutic index, and the results were analyzed by Rev man 5. 2 software.Results A total of 8 studies were included, all were English literature, and the total number of cases was 231, the treatment group with 116 cases, and the control group with 115 cases. Meta-analysis shows that for sinus tachycardia patients, Ivabradine can effectively reduce the resting heart rate (WMD=-29.55, 95% CI -32.69 to -26.41,P<0.01), average heart rate (WMD=-23.41, 95%CI -24.81 to -22.00,P<0.01), the maximum heart rate (WMD=-28.69, 95% CI -32.03 to -25.34,P<0.01), the minimal heart rate (WMD=-11.42, 95%CI -13.86 to -8.98,P<0.01), the daytime heart rate (WMD=-23.90, 95%CI -25.91 to -21.89,P<0.01), and the maximum exercise heart rate (WMD=-25.20, 95% CI -34.40 to -15.99,P<0.01).Conclusion Ivabradine showed certain curative effect for sinus tachycardia, while its long-term efficacy and safety needed to be confirmed by high quality randomized controlled trials and evidence based medicine.

Ivabradine; Sinus tachycardia; Meta-analysis

湖北省基金重点项目(No.2014CFA061)

430060 武汉大学人民医院心血管内科

杨波，E-mail:yybb112@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.026

2015-05-27)