糖尿病肾病调脂治疗的临床应用

潘 瑜 综述 章海涛 审校



·肾脏病临床·

糖尿病肾病调脂治疗的临床应用

潘 瑜 综述 章海涛 审校

糖尿病肾病(DN)患者心血管事件的风险显著升高，与脂代谢紊乱密切相关。导致脂代谢紊乱的原因复杂多样，长期高血糖诱导血管内皮损伤能进一步增加胆固醇水平、降低高密度胆固醇水平。因此，调脂药物被临床广泛应用于DN的治疗。本文就调脂药物在DN中的临床应用及研究进展做一综述。

糖尿病肾病 血脂异常 心血管事件 调脂药物

近年来，糖尿病肾病(DN)患者发生心血管事件的风险显著升高，其主要原因包括糖代谢异常、血压控制不良及脂质代谢紊乱等多种因素[1]。DN患者脂代谢异常属于混合血脂异常，包括三酯甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低[1]。4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)研究表明混合血脂异常患者的冠心病发生率较单纯LDL-C升高患者增高了15.1%[2]。2014年发布的美国国家脂质协会(NLA)血脂异常管理建议提出循环载脂蛋白ApoB相关脂蛋白胆固醇水平(包括non-HDL-C和LDL-C，称为致动脉粥样硬化胆固醇)升高是动脉粥样硬化的根源，而动脉粥样硬化是大多数临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的基础[3]。

临床研究提示降脂治疗有利于降低蛋白尿及心血管事件风险[4,5]。流行病学调查也证实在DN和慢性肾脏病患者中，高脂血症预示着快速的肾功能丧失。科素亚肾脏保护研究(RENAAL)显示基线总胆固醇(TC)每升高2.59 mmol/L(100 mg/dl)发展至终末期肾病(ESRD)的风险就增加1.96倍，LDL-C每升高1.29 mmol/L(50 mg/dl)发展至ESRD的风险增加1.47倍[6]。2014年的一项队列研究对2 535例2型糖尿病患者随访14年，1 891例出现肾损害，Logistic回归分析提示TG每升高0.5 mmol/L，微血管病变的风险增加16%；HDL-C每下降0.2 mmol/L，微血管病变的风险升高8%[7]。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，LDL-C和HDL-C是糖尿病患者发生冠心病的前两位风险因素，LDL-C每下降1 mmol/L，糖尿病患者心血管死亡风险下降13%，HDL-C每上升0.2 mmol/L ，发生冠心病事件的风险下降0.15倍[8]。

虽然降脂治疗改善肾脏预后的证据尚不足，但是DN患者的降脂治疗已被广泛接受。目前临床上常用的调脂药物及其相关研究如下。

羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物

他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，主要用于降低LDL-C和TC。近年来，各种炎症因子(包括细胞因子、黏附分子和前炎症因子)等在DN血管病变中的作用得到广泛证实[9-11]。他汀类药物除了降脂作用外，还具有保护血管内皮、抗氧化、抗炎、稳定斑块等作用，动物研究显示其作用机制可能与抑制炎症因子相关信号通路如单核细胞趋化蛋白(MCP-1)/趋化因子CCL2通路有关[8,12]，此外他汀类药物还参与了抑制肾脏局部的氧化应激反应[12]。一项关于瑞舒伐他汀治疗DN患者的前瞻开放平行研究发现， 6个月后治疗组患者的LDL-C和TC水平较对照组明显降低(P<0.05)，且血清胱抑素C和蛋白尿水平明显下降，尿氧化应激指标8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和脂肪酸结合蛋白(L-FABP)水平也明显下降[13]。

既往大量研究已经证实他汀类药物可降低1型和2型糖尿病患者的白蛋白尿，但这些研究由于随访时间较短，不足以评估调脂治疗对DN远期预后的影响。近年一些研究观察了他汀类降脂药对DN的肾功能和心血管的保护作用。阿托伐他汀协作研究(CARDS)研究中，随机纳入2 838例不伴心血管疾病的2型糖尿病患者，34%的患者基线估算的肾小球滤过率(eGFR)水平在30～60 ml/(min·1.73m2)，平均随访3.9年后，发现阿托伐他汀(10 mg/d)组患者eGFR出现轻度上升0.18 ml/(min·1.73m2)，心血管事件较安慰剂对照组下降42%，卒中事件下降61%[14]。但另一项关于阿托伐他汀对DN保护作用的研究(PANDA)采用随机双盲的方法，观察大剂量阿托伐他汀(80 mg/d，n=59)和小剂量阿托伐他汀(10 mg/d，n=60)对早期DN患者的eGFR的影响，随访2年，未发现两组患者有差异[15]。

德国糖尿病透析患者研究(4D)观察了阿托伐他汀治疗2型糖尿病血液透析患者，随访4年，主要终点(心血管死亡、非致死性心梗或卒中)的发生率与安慰剂组无显著性差异[16]，此结果与另一项随机对照试验(RCT)相同[17]。但是4D研究的post hoc分析显示，对于存在高LDL-C>3.76 mmol/L(145 mg/dl)水平的透析患者，阿托伐他汀治疗能显著降低致死或非致死心血管事件及全因死亡的风险[18]。

因此，他汀类药物对DN肾脏和心血管保护作用仍需要更多的前瞻RCT研究进一步来证实。

贝特类药物

贝特类药物属于苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增殖体活化受体α(PPARα)，调控基因，增加血液中apoAI、apoAII、脂蛋白脂酶和HDL的浓度，加速血液中乳糜微粒及极低密度脂蛋白(VLDL)的降解，降低血液中TG水平，进而降低LDL-C水平。贝特类调脂药还可通过激活PPARα抑制脂毒性和炎症因子诱导的血管损伤[21]。

目前临床研究报道主要集中在贝特类药物对糖尿病患者新发微量蛋白尿的影响。糖尿病动脉粥样硬化干预研究(DAIS)研究是观察调脂治疗对延缓2 型糖尿病患者冠状动脉病变进展，为双盲的多中心RCT研究，共入选了314例40～65岁中度脂代谢异常的2型糖尿病患者，包括214例正常尿白蛋白排泄率的患者和97例尿白蛋白排泄率在20～200 μg/min的患者，随机分为非诺贝特(200 mg/d)或安慰剂治疗组，随访3年，结果显示非诺贝特组患者血脂明显改善，并降低尿白蛋白的排泄率[19]。另一项由63个中心联合进行的大规模、随机、双盲、安慰剂对照试验FIELD 研究观察了非诺贝特对糖尿病患者心血管事件的预防作用。9 795例2型糖尿病患者，年龄50～75岁，平均随访5年，肾脏疾病进展(正常蛋白尿进展为微量蛋白尿或者微量蛋白尿进展为大量蛋白尿)作为其三级终点，结果显示非诺贝特(200 mg/d)组肾脏疾病进展的比例低于安慰剂对照组(11%vs10%，P=0.002)，并且非诺贝特组有2.6%的微量白蛋白尿患者出现蛋白尿转阴。

目前贝特类调脂药物的临床研究主要集中于DN的早期，并且认为贝特类调脂药物对延缓2型糖尿病患者进展至DN具有一定疗效。但是对于DN表现为大量蛋白尿合并肾功能受损的临床应用尚缺乏研究报道的支持。

其他调脂药物

依折麦布是一类新的降脂药物，通过抑制胆固醇的吸收而达到其有效作用，它不通过细胞色素P450同工酶代谢，在非糖尿病患者中与他汀和贝特类药物无相互作用，因而可单用或联合应用。小样本研究发现在DN患者(n=32)中具有降低LDL-C作用，同时改善尿蛋白水平，下调MCP-1水平[22]。

n3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)类药物对2型糖尿病患者可能具有心血管保护作用[23,24]。Meta分析提示给予糖尿病肾病患者n-3PUFA治疗，可降低尿蛋白，但未明显改善eGFR[25]。

其他调脂药物如烟酸类和胆酸结合剂，相关的临床研究较少，有待进一步研究来明确。

此外，参与脂质代谢的microRNA分子是近年来的研究热点。microRNA是一类内生的、长度约为20～24个核苷酸的小RNA，在细胞内具有多种重要调节作用。有研究报道，血管内皮细胞中他汀类药物可以通过激活Kruppel样转录因子(KLF2)上调MicroRNA143/145[26]；而ApoE基因敲除的小鼠则表现为MicroRNA143/145的表达下降[27]。另有研究报道，阿托伐他汀具有抑制MicroRNA34a上调去乙酰化酶SIRT1的作用[28]。这些研究发现可能揭示了他汀类药物改善内皮功能的一些新的机制，具有靶向性的microRNA将来有望成为治疗脂代谢异常的新手段。

调脂药物的联合使用

调脂药物可单用或联合使用。控制糖尿病患者心血管疾病风险行动-血脂研究(ACCORD-Lipid)比较了贝特类联合他汀类降脂药与单用他汀类降脂药对2 型糖尿病患者心血管事件影响的临床研究。结果显示联合用药与单药组比较，在降低心血管事件的发生上并无更多的优势，两组患者肌酸激酶升高10倍的发生率分别为0.4%和0.3%，出现ESRD和透析事件无明显统计学差异[29]。在DN特别是肾功能已经受损的患者中联合使用调脂药物(如他汀类加用贝特类或依折麦布)能否获益，目前尚不清楚。

DN调脂治疗指南及安全性评估

目前糖尿病肾病调脂药物临床应用的指南推荐如表1所示。根据2013年降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病胆固醇治疗指南(ACC/AHA)建议，将他汀类药物的适应征调整为伴ASCVD的糖尿病患者，年龄40～75岁、LDL-C 1.8～4.9 mmol/L (70～189 mg/dl)应予中等强度的他汀类药物[30]。2014年NLA提出1型或2型糖尿病伴有0～1个ASCVD危险因素和CKD 3～4期属于高危人群，建议中等强度或高强度的他汀治疗，以达到non-HDL-C<3.36 mmol/L (130 mg/dl)，LDL-C<2.59 mmol/L (100 mg/dl)，降幅30%～50%的目标[3]。但是，由于他汀类药物可诱发肝酶升高、肾脏损伤及肌病，一直是临床医师担心的问题，因此临床需要权衡他汀类治疗的风险与获益。当他汀治疗期间出现不明原因严重肌肉症状或者疲劳，首先停他汀类药物，并检查肌酸激酶、肌酐水平和有无肌红蛋白尿。其次评估可能引起的肌肉症状的原因[30]。肾功能不全时，应注意他汀类药物的剂量。重度肾功能不全时，应从小剂量开始或禁用[32]。美国食品药品管理局的公布的健康报告中建议在亚洲人群及使用免疫抑制剂(如环磷酰胺)的人群中，瑞舒伐他汀应从小剂量(5 mg/d)开始。相比之下，阿托伐他汀在DN患者中应用较为安全，未见有明显不良反应的报道[14,31]。此外，长期使用贝特类药物可能会引起肌酐和同型半胱氨酸水平升高从而增加心血管疾病的风险[20]，但机制尚不明确。因此非诺贝特不推荐用于eGFR<50 ml/(min·1.73m2)者[32]。

表1 糖尿病肾病调脂药物的指南推荐

CKD：慢性肾脏病；eGFR:估算的肾小球滤过率；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇

小结：DN患者出现心血管事件的风险显著升高，与脂代谢紊乱密切相关。根据目前临床研究结果及指南推荐，首选他汀类调脂治疗(降低蛋白尿水平，保护心血管系统)，但是由于缺乏其他调脂药物的研究并可能存在不良事件，临床治疗上要权衡利弊。此外，需要大型的前瞻性临床试验来进一步证实各类调脂药物在DN应用中的疗效和安全性。

1 Hirano T.Abnormal lipoprotein metabolism in diabetic nephropathy.Clin Exp Nephrol,2014,18(2):206-209.

2 Ballantyne CM,Olsson AG,Cook TJ,et al.Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S.Circulation,2001,104(25):3046-3051.

3 Bays HE,Jones PH,Brown WV,et al.National lipid association annual summary of clinical lipidology 2015.J Clin Lipidol,2014,8(6 Suppl):S1-S36.

4 Barylski M,Nikfar S,Mikhailidis DP,et al.Statins decrease all-cause mortality only in CKD patients not requiring dialysis therapy--a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 21,295 participants.Pharmacol Res,2013,72:35-44.

5 Ting RD,Keech AC,Drury PL,et al.Benefits and safety of long-term fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and renal impairment:the FIELD Study.Diabetes Care,2012,35(2):218-225.

6 Appel GB,Radhakrishnan J,Avram MM,et al.Analysis of metabolic parameters as predictors of risk in the RENAAL study.Diabetes Care,2003,26(5):1402-1407.

7 Sacks FM,Hermans MP,Fioretto P,et al.Association between plasma triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathy in type 2 diabetes mellitus:a global case-control study in 13 countries.Circulation,2014,129(9):999-1008.

8 Turner RC,Millns H,Neil HA,et al.Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus:United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23).BMJ,1998,316(7134):823-828.

9 Katsuki S,Matoba T,Nakashiro S,et al.Nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin inhibits atherosclerotic plaque destabilization/rupture in mice by regulating the recruitment of inflammatory monocytes.Circulation,2014,129(8):896-906.

10 Reidy K,Kang HM,Hostetter T,et al.Molecular mechanisms of diabetic kidney disease.J Clin Invest,2014,124(6):2333-2340.

11 Katsiki N,Athyros VG,Karagiannis A,et al.The role of statins in the treatment of type 2 diabetes mellitus:an update.Curr Pharm Des,2014,20(22):3665-3674.

12 Almquist T,Jacobson SH,Mobarrez F,et al.Lipid-lowering treatment and inflammatory mediators in diabetes and chronic kidney disease.Eur J Clin Invest,2014,44(3):276-284.

13 Abe M,Maruyama N,Okada K,et al.Effects of lipid-lowering therapy with rosuvastatin on kidney function and oxidative stress in patients with diabetic nephropathy.J Atheroscler Thromb,2011,18(11):1018-1028.

14 Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Effects of atorvastatin on kidney outcomes and cardiovascular disease in patients with diabetes:an analysis from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS).Am J Kidney Dis,2009,54(5):810-819.

15 Rutter MK,Prais HR,Charlton-Menys V,et al.Protection Against Nephropathy in Diabetes with Atorvastatin (PANDA):a randomized double-blind placebo-controlled trial of high- vs.low-dose atorvastatin(1).Diabet Med,2011,28(1):100-108.

16 Wanner C,Krane V, März W,et al.Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis.N Engl J Med,2005,353(3):238-248.

17 Fellström BC,Jardine AG,Schmieder RE,et al.Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis.N Engl J Med,2009,360(14):1395-1407.

18 März W,Genser B,Drechsler C,et al.Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(6):1316-1325.

19 Ansquer JC,Foucher C,Rattier S,et al.Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo-controlled study in type 2 diabetes:results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS).Am J Kidney Dis,2005,45(3):485-493.

20 Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):randomised controlled trial.Lancet,2005,366(9500):1849-1861.

21 Kostapanos MS,Florentin M,Elisaf MS.Fenofibrate and the kidney:an overview.Eur J Clin Invest,2013,43(5):522-531.

22 Nakamura T,Sato E,Amaha M,et al.Ezetimibe reduces urinary albumin excretion in hypercholesterolaemic type 2 diabetes patients with microalbuminuria.J Int Med Res,2012,40(2):798-803.

23 Shapiro H,Theilla M,Attal-Singer J,et al.Effects of polyunsaturated fatty acid consumption in diabetic nephropathy.Nat Rev Nephrol,2011,7(2):110-121.

24 Strand E,Pedersen ER,Svingen GF,et al.Dietary intake of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids and risk of myocardial infarction in coronary artery disease patients with or without diabetes mellitus:a prospective cohort study.BMC Med,2013,11:216.

25 Miller ER 3rd1,Juraschek SP,Appel LJ,et al.The effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on urine protein excretion and kidney function:meta-analysis of clinical trials.Am J Clin Nutr,2009,89(6):1937-1945.

26 Hergenreider E,Heydt S,Tréguer K,et al.Atheroprotective communication between endothelial cells and smooth muscle cells through miRNAs.Nat Cell Biol,2012,14(3):249-256.

27 Quintavalle M,Condorelli G,Elia L.Arterial remodeling and atherosclerosis:miRNAs involvement.Vascul Pharmacol,2011,55(4):106-10.

28 Tabuchi T,Satoh M,Itoh T,et al.MicroRNA-34a regulates the longevity-associated protein SIRT1 in coronary artery disease:effect of statins on SIRT1 and microRNA-34a expression.Clin Sci (Lond),2012,123(3):161-171.

29 ACCORD Study Group,Ginsberg HN,Elam MB,Lovato LC,et al.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med,2010,362(17):1563-1574.

30 Stone NJ,Robinson JG,Lichtenstein AH,et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol,2014,63(25 Pt B):2889-2934.

31 Koren MJ,Davidson MH,Wilson DJ,et al.Focused atorvastatin therapy in managed-care patients with coronary heart disease and CKD.Am J Kidney Dis,2009,53(5):741-750.

32 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation,Reiner Z,Catapano AL,De Backer G,et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).Eur Heart J,2011,32(14):1769-1818.

33 Summary of Recommendation Statements.Kidney Int Suppl,2011,2013,3(3):263-265.

34 American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes--2013.Diabetes Care,2013,36(Suppl 1):S11-66.

(本文编辑 心 平)

Lipidlowering agents in diabetic nephropathy

PANYu,ZHANGHaitao

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinglingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

It is well known that patients with diabetic nephropathy have a high incidence of cardiovascular disease (CVD).The mechanisms for dyslipidemia in diabetic nephropathy are multifactorial and complex.Long-term hyperglycemia causes generalized vascular endothelial damage,leading to increased triglyceride levels and decreased high-density lipoprotein cholesterol.The implications of lipid lowering drugs in the treatment of diabetic nephropathy have been considered.The review focuses on the clinical efficacy and safety of lipid lowering drugs in the treatment of diabetic nephropathy.

diabetic nephropathy dyslipidemia cardiovascular disease lipid lowering drugs

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04)(2015BAI12B05)；江苏省临床医学中心项目(BL2012007)

[作者单位]南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2014-11-28