磷脂酶A2受体与特发性膜性肾病

秦华章 综述 乐伟波 刘志红 审校



·肾脏病基础·

磷脂酶A2受体与特发性膜性肾病

秦华章 综述 乐伟波 刘志红 审校

特发性膜性肾病(IMN)是一种以肾小球毛细血管袢上皮侧免疫复合物沉积为特征的肾小球疾病，其致病抗体抗M型磷脂酶A2受体1(PLA2R1)抗体的发现使得IMN的诊断、预后判断和病情监测等方面取得突破性的进展。全基因组关联研究发现HLA-DQA1和PLA2R1是IMN的易感基因，进一步明确IMN的遗传学背景。最近研究发现PLA2R上引发免疫反应的主要抗原表位。本文就PLA2R与IMN的研究进展作一综述。

膜性肾病 特发性 磷脂酶A2受体

膜性肾病(MN)是导致成人肾病综合征的主要原因之一。特发性膜性肾病(IMN)指排除系统性红斑狼疮、感染、肿瘤等原发疾病的MN。寻找MN致病抗原一直是本领域的核心研究工作，Heymann肾炎是一种常用的MN大鼠研究模型，在该模型中其致病抗原为足细胞表面的Megalin，然而Megalin并不表达于人类肾小球中。2002年，在新生儿MN中发现的抗中性内肽酶(NEP)是人MN患者中鉴定出来的第一个人足细胞表面的致病抗原。携带NEP基因缺陷的母亲，在第一次妊娠或流产时会接触胎儿的NEP抗原，从而产生抗NEP IgG抗体，再次妊娠时母亲体内的抗NEP IgG抗体可通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿肾小球上皮侧原位免疫复合物形成，新生儿即出现MN的病理及临床表现[1]。

2009年，由Beck等[2]发现的抗M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体在IMN的研究中具有跨时代的意义，该研究发现在约70%的IMN患者血清中存在针对PLA2R的自身抗体[2]。全基因组关联研究(GWAS)在多个人群中证实，PLA2R位点的多态性和IMN发病风险显著相关[3,4]。PLA2R抗体或抗原可以作为MN患者疾病诊断、监控、和预测转归的新标志物[5-7]。对PLA2R抗体水平的监测也将直接指导IMN患者个体化治疗方案的选择。近期研究发现已鉴别出PLA2R分子中的主要抗原决定基，这一发现必将极大的促进对IMN发病机制的理解。本文将从PLA2R与IMN相关性的发现与验证、PLA2R抗体和抗原在IMN临床实践中的应用价值、 PLA2R遗传学基础和PLA2R相关致病机制等几个方面作简要综述。

PLA2R抗体的发现

2009年， Beck等[2]利用IMN患者血清和正常肾小球提取物在非还原状态下行免疫印迹实验，发现一条分子量约为185 kD的条带，质谱分析和重组抗原抗体试验证实该条带对应的抗原为M型PLA2R。70%的IMN患者血清中都存在抗PLA2R自身抗体，而在其他肾小球疾病如局灶性节段性肾小球硬化、糖尿病肾病、IgA肾病或狼疮相关肾炎患者的血清中均未找到该抗体存在，提示抗PLA2R 抗体是IMN的特征性表现。

PLA2R是一种 Ⅰ 型跨膜受体蛋白，在人类肾脏、肺上皮细胞，胎盘中均有表达，其在肾脏主要定位于肾小球足细胞[2]。该受体属于属于甘露糖受体家族(MR)。甘露糖受体家族成员具有相似的结构特点：从氨基端到羧基端依次为半胱氨酸富含域(CysR)、纤维连接蛋白样 Ⅱ 型结构域(FNII)、8～10个C型凝集素样结构域 CTLD)、跨膜区和短小的胞内尾段。MR家族成员一般具有伸展和折叠两种结构状态。在Beck等[2]的研究中，患者血清中PLA2R抗体仅识别非还原状态下的PLA2R抗原，提示抗体识别的是一种依赖于链间二硫键结构的空间表位，推测该表位可能仅存在与某一种特定的空间结构中[2]。

抗PLA2R抗体在MN诊断、监测和预后评估中的作用

抗PLA2R抗体检测可有助于鉴别IMN和继发性MN。如表1所示，约52%～82%的IMN患者血清中可以检测到抗PLA2R抗体，这一差异可能源于种族、研究对象疾病活动度及采用不同抗体检测方法的差异。抗PLA2R抗体在IMN、狼疮性肾炎、乙型肝炎病毒相关性和肿瘤性相关MN中的阳性检出率分别为82%、5.0%、6.3%、30%。抗PLA2R抗体诊断IMN的特异性可以达到89%。抗PLA2R抗体阳性的继发性MN患者，其肾组织IgG亚型也多为IgG4优势沉积，原发疾病控制后蛋白尿持续不缓解，不能排除在这些患者中IMN和其他疾病(如系统性红斑狼疮、病毒感染及肿瘤)共存的可能[6]。

表1 特发性膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体阳性率报道(根据Schlumberger的总结更新[8])

PLA2R:抗M型磷脂酶A2受体；WB：免疫印迹法；IFT：间接免疫荧光法；ELLSA：酶联免疫吸附实验

血清PLA2R抗体水平与疾病活动度相关，处于蛋白尿部分或完全缓解期的患者其抗PLA2R抗体的阳性率和滴度均明显低于处于疾病活动期的患者[5]；在自发缓解或治疗诱导缓解的患者中，抗体滴度的下降或转阴常早于蛋白尿缓解[10,15,16]，提示抗体水平的改变能更加敏感的反映体内免疫活动的变化。监测IMN患者血清抗PLA2R抗体的变化将有助于动态掌握患者肾脏免疫炎症活动情况，评估治疗效果，决定治疗时间窗。血清抗PLA2R抗体在预测疾病进展、预后上也有十分重要的价值。抗PLA2R抗体滴度可以预测IMN患者蛋白尿及肾功能的转归：高抗体滴度的患者比低抗体滴度的患者更难获得蛋白尿缓解，肾功能下降更快[11,13,17]。在接受免疫抑制剂治疗的患者中，有研究认为入组时的血清抗PLA2R水平是患者尿蛋白持续不缓解的独立危险因素[16]，但有人提出免疫抑制治疗后的抗体水平是更有价值的长期预后独立预测因素[17]。

血清抗PLA2R抗体水平还与MN移植后复发概率有关。2010年，新英格兰医学杂志报道了一例移植后3天内出现大量蛋白尿的老年女性患者，回顾检测其移植前血清标本发现高滴度抗PLA2R抗体，提示血清抗PLA2R抗体水平可以帮助预测IMN患者移植后复发风险，具有高抗PLA2R抗体水平者可能需要更加积极的免疫抑制治疗[18]。然而也有研究提示移植后持续的(>6个月)的PLA2R抗体阳性或许将更加准确的预测移植肾MN复发的风险[19]。

目前用于检测血清抗PLA2R抗体的方法主要包括：免疫印迹法(WB)、间接免疫荧光法(IFT),酶联免疫吸附试验(ELLSA)法。Debiec等[9]利用WB法和IFT法得到的结果完全一致。Hofstra等[11]发现ELLISA方法和IFT法之间的一致性可以达到94% (k=0.85)。目前应用较为广泛的检测方法为IFT法，但该方法不能够准确定量，易收到观察者主观性的影响。ELISA方法能够获得准确的抗体滴度，更适用于研究抗PLA2R抗体水平和临床指标及预后之间的关系[14]。

肾组织PLA2R

早在2009年Beck等[2]的研究中就发现，PLA2R抗原存在于IMN患者肾小球上皮侧免疫复合物中，血清中未检出游离的PLA2R抗原或者PLA2R-IgG复合物，证实肾小球上皮侧PLA2R-IgG免疫复合物为原位形成而非循环抗原或免疫复合物沉积。来自肾小球及足细胞的组学研究证据已经证实PLA2R表达于肾小球足细胞[20]。在正常人肾小球，免疫组化或荧光方法仅能观测到极其微量的PLA2R信号，在IMN患者中则能够观察到颗粒状沿血管袢的PLA2R抗原染色增强[7,12]。肾小球免疫复合物中PLA2R抗原染色和外周血抗PLA2R抗体之间并不是完全平行的关系。在部分外周血PLA2R阴性的患者中，仍然可以观察到肾小球PLA2R抗原染色的特异性增强[7,9,12]。处于疾病非活动期的患者中，肾小球PLA2R抗原染色阳性率明显高于血清抗PLA2R抗体阳性率(59%vs22%)，提示血清中的抗PLA2R抗体可能相对较快的被清除[7]。肾小球PLA2R抗原染色增强可能是诊断PLA2R相关性IMN更加敏感的标记物(表2)。

表2 特发性膜性肾病肾组织PLA2R抗原阳性率染色报道

PLA2R:抗M型磷脂酶A2受体

肾小球PLA2R染色也可以用于鉴别IMN和继发性MN。有研究报道肾小球PLA2R染色在IMN诊断中的敏感度和特异度分别为75% 和83%[22]。在丙型肝炎病毒相关MN，结节病和肿瘤相关MN中也发现少部分患者肾小球PLA2R抗原染色增强。这些患者肾小球IgG亚型分布均为IgG4优势型，和IMN患者的IgG亚型分布特点相符合，不能排除其原发疾病合并IMN的可能[22]。

肾组织免疫复合物中抗原产生并沉积的具体机制目前还不清楚，Hoxha等[12]的研究表明，PLA2R染色增强者较未增强者肾组织PLA2R mRNA表达无明显差异，说明PLA2R局部抗原沉积增加可能是通过某种转录后修饰机制。

近期对于PLA2R抗原表位的解析取得了重大进展，Kao等[23]发现PLA2R分子N端的3个结构域CysR、FNII和CTLD1协同参与构成了其B细胞表位，该表位能够与IMN患者血清中的抗PLA2R抗体特异性结合。后续研究进一步将PLA2R B细胞抗原表位的位置锁定于N端CysR区域的31个氨基酸多肽肽段[24]。PLA2R B细胞表位的鉴别与发现将帮助我们更具针对性的探索自身免疫耐受打破的机制并探究相应的靶向性的治疗策略。

IMN的遗传学背景研究进展

遗传学研究进一步证实了PLA2R在IMN发病中的重要作用。一项针对欧洲人群的GWAS发现HLA-DQA1和PLA2R1基因编码位点多态性和IMN发病风险显著相关，而且这两个位点间具有协同作用，同时具有HLA-DQA1和PLA2R1两个位点高风险等位基因者发病风险增加78倍[3]。PLA2R在遗传学层面上和IMN发病风险的关联提示PLA2R很可能是IMN发病的始动因素[4]。

目前已发现多个和IMN发病风险相关的SNP位点(表3)，但是这些位点的变异在IMN发病中起到的具体作用并不清楚。2011年，有研究中发现rs4664308位点位于PLA2R编码基因的第一个内含子中。尽管rs4664308变异本身并不导致PLA2R氨基酸序列变化，研究者发现rs4664308位点和另一位点rs3749117之间有很强的单体型关联，rs3749117位点变异可导致PLA2R1分子CTLD1区一个氨基酸改变(M292V)，并可能伴有PLA2R分子结构的改变；rs4664308也可能是某种氨基酸序列变异的遗传学标志，但是该变异的概率较低，未达到SNP的纳入标准，所以在在GWAS研究中未被检出。 在中国，台湾，韩国人群中发现的rs35771982(His300Asp，CTLD1)和rs3823323(Gly1106Ser，CTLD6，7之间区域)位点也都涉及氨基酸序列的改变[4,25,26]。

表3 PLA2R1与IMN相关性遗传机制研究

SNP：单核苷酸多态性；罕见变异*：人群中该SNP频率<1%；PLA2R1：抗M型磷脂酶A2受体1；IMN：特发性膜性肾病

基因多态性还与IMN临床表型及预后相关，携带风险等位基因的患者其血清抗PLA2R抗体阳性率明显高于携带保护性等位基因的个体[4]。Kanigicherla等的研究提示，携带有HLADQA1*05:01、和HLADQB1*02:01基因型的患者具有更高的抗PLA2R抗体水平，但该研究未能证实PLA2R1位点多态性与抗PLA2R抗体水平的关系[13]。另一项关于表型和基因型联系的研究提示，具有HLA-DQA1(rs2187668)和 PLA2R1 (rs4664308)两个SNP位点风险等位基因的IMN患者，其对免疫抑制剂治疗的反应较好，且肾功能进展较缓慢[27]。

值得一提的是，尽管IMN是导致成人肾病综合征的主要原因，从患病率上定义，它仍然是一种罕见疾病 (<1/2 000)。据此研究者一度认为IMN的发生可能是由PLA2R1位点的罕见突变所致。2013年，Coenen等[28]对95例IMN患者PLA2R1基因的30个外显子和拼接位点进行测序，发现仅仅有9例患者具有罕见突变。PLA2R1罕见突变并不是IMN发病的合理解释，IMN相对低的发病率可能其实是多种常见SNP的独特的组合所导致。

PLA2R在IMN中的致病机制

PLA2R作为一种自身固有抗原为什么会在少数人群中成为免疫攻击的靶点？关于其机制的假说主要集中在两个主要问题上：(1)遗传相关：这些患者的PLA2R1基因序列发生突变，造成异常的氨基酸结构，从而激活自身免疫反应。这一假说的主要问题在于IMN患者与正常人其PLA2R氨基酸序列及结构并无显著差异。除PLA2R本身基因的变异外，MHC分子编码基因的多态性可能是打破免疫耐受更加重要的机制。近年研究证实，足细胞除了其构成滤过屏障的作用外，也具有诸多免疫细胞的特征，如能够表达MHC Ⅱ类分子，参与抗原提呈等。足细胞是否本身即可通过表达某些特定基因型别的MHC Ⅱ类分子，促进肾脏局部的自身免疫反应有待探究。(2)外来环境打击相关：外来打击下激活机体固有免疫系统，固有免疫系统未能成功清除刺激，或者固有免疫系统激活的附加效应：如细胞完整性的破坏、分子表位结构变化、表位扩展等，这些效应在某些易感个体中被放大，激活获得性免疫系统，产生自身抗体或效应细胞，最终导致局部或系统性免疫炎症反应和组织结构的破坏。Fresquest等[24]发现的抗原决定基能够在包括梭状芽孢杆菌在内的多种细菌找到同源肽段，提示外源性感染有可能通过分子模拟的机制激活自身免疫反应。然而PLA2R抗原或抗体阳性的IMN患者起病前多没有明确的感染或环境因素的刺激，这一机制还有待进一步证实。

在大鼠 Heymanns肾炎模型中，上皮侧免疫复合物形成，激活补体，导致足细胞亚溶解性损伤的病理生理过程已经被充分论证。补体成分的沉积在人类PLA2R相关性MN中也已经被广泛证实。然而目前发现的抗PLA2R抗体常以IgG4亚型为主，并不能通过经典途径激活补体系统。甘露糖结合凝集素(MBL)途径可能参与人类IMN的发病过程。MBL能够结合低半乳糖基化的免疫球蛋白，这一现象在类风湿性关节炎和IgA肾病中都已被证实，IMN中抗PLA2R IgG4也很可能通过类似的机制激活MBL途径。另一方面，在早期IMN病人活检标本中，以IgG1沉积为主，伴补体经典途径起始因子C1q沉积，随病理分期进展C1q信号逐渐减弱，IgG4信号逐渐增强，说明在IMN的病程演变过程中可能存在IgG型别的转换[29]。尽管目前观察到的血清抗PLA2R抗体以IgG4亚型为主，IMN患者血清中仍存在不等量的IgG1，IgG3这些能够激活经典途径的亚型，甚至在部分患者IgG4亚型缺如[2,11]。因此，并不能完全排除IgG1或IgG3在IMN的某一阶段激活补体经典途径的可能。

PLA2R-IgG4优势沉积现象产生和作用的机制目前并不清楚。IgG4多产生于非微生物抗原长期慢性刺激下，Th2型细胞因子如IL-10可以促进IgG4的产生。IgG4是正常人外周血中含量最低的IgG亚型，相比于其他亚型具有独特的生物学功能：IgG4由于恒定区氨基酸序列的变化，不能结合补体经典途径的起始因子C1q或 Fc段受体；IgG4的两条重链间缺乏链间二硫键，可以相互交换，形成 Fab交换效应，导致IgG4分子具有单价性，不能够形成较大的免疫复合物；IgG4还可通过自身Fc段与其他免疫球蛋白结合。IgG4可以通过这些独特的生物学功能(Fab交换，结合其他免疫球蛋白)起限制炎症反应的作用30。IMN多表现为慢性病程，起病隐匿，在出现明显临床症状前是否有体内已经存在持续的慢性免疫应答并不清楚。PLA2R通过何种途径激活Th2型免疫应答，导致IgG4的产生？对于PLA2R抗原表位特点的剖析将可能回答这些问题。

除了作为IMN自身免疫反应的靶点外，PLA2R也是是sPLA2的受体，参与调控sPLA2的多种生物学效应。近年研究发现，PLA2R的表达能够通过多种途径发挥抑制包括乳腺癌、白血病等肿瘤细胞生长、增殖的功能。PLA2R可以结合sPLA2，通过激活下游MAPK信号通路，调控花生四烯酸、TNFα、IL-6等促炎介质的释放；通过激活P53信号，促进细胞复制衰老。PLA2R还能够通过内吞配体促进配体降解，限制 sPLA2所导致的局部炎症反应的扩大。除了与sPLA2结合外，PLA2R自身也具有丰富的生物学功能，如可以通过线粒体氧化呼吸链的调控和JAK-STAT信号通路促进细胞凋亡等[31]。MR家族具有串联CTLD结构域，该结构的重要生物学功能为结合甘露糖、半乳糖的糖化末端，研究证实PLA2R的CTLD结构域已经丧失了其钙依赖性结合碳水化合物的特点，但CTLD5区域保留了结合蛋白的能力，可能是配体结合的主要位点。纤维连接蛋白结构域Ⅱ则具有结合胶原的功能。高表达PLA2R的HEK细胞胶原黏附能力明显增强，而IMN患者血清中的抗PLA2R抗体能够干扰足细胞和胶原的黏附[32]。PLA2R的天然配体，sPLA IB能够通过结合PLA2R诱导体外培养人足细胞的凋亡。PLA2R抗体可能通过结合PLA2R干扰其生物学功能，产生除补体激活外的损伤效应。对于抗PLA2R抗体是激活还是抑制PLA2R本身的功能及其下游信号通路的研究将依赖于相应理想细胞和动物模型的探索与建立。

小结：PLA2R的发现在IMN研究中具有划时代的意义，其抗原和相应自身抗体在IMN的诊断、病情监测和预后判断中具有重要价值。基于动物模型和足细胞模型的分子生物学研究将帮助我们继续探索PLA2R在IMN发病机制中扮演的具体角色，完整地阐述IMN的病理生理过程，研发更为特异高效的疾病干预策略。

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(本文编辑 青 松)

Phospholipase A2 receptor in idiopathic membranous nephropathy

QINHuazhang,LEWeibo,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterforKidneyDiseases,JinlingHospitial,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Idiopathic membranous nephropathy(IMN)is a glomerulopathy characterized by immune complex deposit on the epithelial side of glomerular capillary wall with elusive etiology.The discovery of serum anti-PLA2R antibody was a landmark breakthrough in the understanding of IMN pathogenesis and made great contribution to IMN diagnosis,prognosis prediction and disease activity surveillance.GWAS study found SNP in HLA-DQA1 and PLA2R1 gene locus related to susceptibility of IMN,indicating a genetic background of IMN.Recent study has also identified dominant epitope of PLA2R.This review focused on the main discoveries and current knowledge of PLA2R and IMN.

membranous nephropathy idiopathic phospholipase A2 receptor

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04)(2015BAI12B05)；江苏省临床医学中心项目(BL2012007)

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2015-01-30