浅谈滴眼剂生产车间的工艺设计要求

胡士高 窦颖辉 罗京京 杨士友

浅谈滴眼剂生产车间的工艺设计要求

胡士高 窦颖辉 罗京京 杨士友

（安徽省食品药品审评认证中心，安徽合肥230051）

根据多剂量溶液型滴眼剂生产工艺流程和生产操作特点，介绍了多剂量溶液型滴眼剂生产车间的布局原则，并通过对车间布局、区域划分等方面的论述，从工艺布局设计的角度提出了避免生产中交叉污染的方法。

滴眼剂；工艺布局；设计；要求

0 引言

眼睛是心灵的窗户，是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。《中国药典》2010年版制剂通则规定，眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，这就意味着眼用制剂需要按要求进行无菌项目的检查并符合规定，眼用制剂的生产纳入无菌药品管理的范畴，眼用制剂的安全性、质量可控性逐步等同于注射剂的要求。

我国于2011年3月1日颁布实施的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新修订药品GMP要求，并于2012年4月20日前进一步明确眼用制剂等产品实施新修订药品GMP期限；眼内注射液，眼内插入剂，供手术、伤口、角膜穿透伤用的眼用制剂以及眼用液体制剂应在2013年12月31日前达到新修订药品GMP要求，其他眼用制剂应在2015年12月31日前达到新修订药品GMP要求。

滴眼剂作为临床上使用最广泛的一种眼用液体制剂，是由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。新修订药品GMP提高了对无菌药品的生产要求，滴眼剂生产企业将面临厂房设施的改造或重建，下面就多剂量溶液型滴眼剂的生产车间设计要求谈一点认识。

1 法规要求

无菌药品按生产工艺可分为采用最终灭菌工艺的最终灭菌产品和部分或全部工序采用无菌生产工艺的非最终灭菌产品。目前多剂量溶液型滴眼剂的内包装材质多为低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯类等，在高温下易变形，因此一般不能采用最终灭菌工艺，需要采用非最终灭菌的无菌生产工艺进行生产。

2 工艺流程设计

图1为多剂量溶液型滴眼剂生产车间的工艺平面布局图。

2.1 生产工艺

多剂量溶液型滴眼剂的生产工艺为原辅料称量后，先加注射用水溶解进行浓配，再用注射用水定容进行稀配，经粗滤和除菌过滤、灌装、压内塞、旋外盖、灯检、贴签、装盒、装箱得到成品。

2.2 生产环境洁净区域

无菌药品生产所需的洁净区分为A级高风险操作区、无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域B级洁净区，以及无菌药品生产过程中重要程度较低的C级和D级操作洁净区。在多剂量溶液型滴眼剂生产中，容器具的清洗及灭菌干燥、消毒液的配制在D级洁净区进行；原辅料的称量、浓配、稀配、除菌过滤设置在C级洁净区进行；二级除菌过滤、灌装、加内塞、旋外盖都属于高风险操作区，应该选择在B级背景下的A级洁净区中进行。

2.3 工艺平面布局

在平面布局时，应根据所生产的药品特性、生产工艺流程以及生产环境洁净度要求来进行设计，使上下游操作岗位连续、顺应流程要求，以利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效管理。同时应使人物流路线尽量短些，避免迂回往返。人物流通道要分开设置以最大限度地避免混杂以及交叉污染。在无菌生产的工艺平面布局中，生产所用的包装材料、容器、设备、工衣通过双扉灭菌柜灭菌后进入无菌生产区，灌装药液以及消毒液除菌过滤后进入无菌生产区。B级区是核心区域，管理或监控人员应该能够从外部观察到内部的操作。无菌操作区设置独立的人净系统，并且为了避免退出时微粒和微生物污染更衣区，无菌区的更衣区需设置退出通道。无菌区所用器具通过传递窗传出后，在D级区清洗后通过双扉灭菌柜灭菌后传入；C级区所使用器具在C级区清洗。因此，在平面布局时一般都围绕无菌区设置其他相关辅助功能间，在工艺布局时也优先考虑无菌生产区。

2.4 内包材灭菌

根据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）的规定，多剂量溶液型滴眼剂的内包材生产环境一般为十万级背景下，在可见异物、无菌等方面难以达到要求。由于材质的限制，其无法耐受湿热蒸汽灭菌或干热灭菌，为了保证内包材的无菌、可见异物符合要求，基于目前内包材的生产条件，除加强内包材的源头管理，严格供应商审计外，还应对购进的内包材进行处理，在C级区清洗、低温干燥后采用三层聚乙烯袋包装后进行灭菌，灭菌的方式有辐射灭菌、环氧乙烷灭菌等。为便于控制和操作，选择采用环氧乙烷灭菌，环氧乙烷是一种广谱灭菌剂，穿透性很强，可在常温下杀灭各种微生物。为确认灭菌效果，应对环氧乙烷灭菌柜和灭菌工艺进行确认和验证，在灭菌过程中，需要监测灭菌温度、湿度、气体浓度、灭菌时间等，灭菌结束后，通过检测环氧乙烷残留确定解析时间以及灭菌后包材的存放期限。环氧乙烷残留、无菌检查符合要求后的内包材通过三次脱包进入A级区，采用经除菌过滤的去离子风吹洗去除带电异物。

3 结语

图1 多剂量溶液型滴眼剂生产车间的工艺平面布局图

质量源于设计。为保证药品质量，将药品生产中的污染、交叉污染、混淆、差错降到最低，杜绝药害事件的发生，一个符合新修订药品GMP要求的多剂量溶液型滴眼剂生产工艺布局的设计是医药工程建设中不可缺少的环节。

[1] 国家药典委员会.中国药典（2010年版）[M].北京：中国医药科技出版社，2010.

[2] 中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].2011.

[3] 国家食品药品监督管理局.关于进一步明确眼用制剂等产品实施新修订药品GMP期限的通知[Z].2012.

[4] 宁黎丽，邵颖.对眼用制剂无菌要求和灭菌工艺的思考[J].中国新药杂志，2008，17（9）.

[5] 国家食品药品监督管理局.直接接触药品的包装材料和容器管理办法[S].2004.

Discussion of Process Design in Guttae Ophthalmicae Workshop

Hu Shigao Dou Yinghui Luo Jingjing Yang Shiyou
（Anhui Center for Food and Drug Evaluation & Certification, Anhui Hefei 230051）

In this article, we introduced the workshop layout principle of multi-dose guttae ophthalmicae, according to the characters of process and production. Methods to avoid cross-contamination were proposed through discussing the division of production area.

guttae ophthalmicae; workshop layout; design; requirements

2015-04-27

胡士高（1978—），男，安徽肥东人，副主任药师，研究方向：药品审评认证。